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第44卷第4期               何奕婷，祁婉婉，冯振卿. 单细胞测序技术在妇科恶性肿瘤研究中的应用［J］.
                  2024年4月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（04）：553-560                       ·555 ·


                ST⁃seq）联合分析，首次鉴定出了代表3个不同疾病                        原始特征并鉴定具有代表性的生物标志物。研究
                阶段特有的“HPV相关簇”。“HPV相关正常上皮簇”                        结果显示，在不同的OC亚群中，复发通常由特异性
                特异性表达肿瘤抑制因子 SLC5A8 和 DERL3，表明                     表达CYR61的原发性肿瘤细胞亚群引发。此外，研
                HPV 感染后保护机制将相应地被激活；“HPV 相关                        究发现表达RGS5的癌症相关成纤维细胞亚群对肿
                HSIL 簇”高度表达癌前病变关键分子 VSIG1 和                       瘤转移起到重要作用，联合 CYR61/RGS5 表达的评
                CASC9；“HPV 相关 CC 簇”特异性表达 CALML5 和                 分与OC患者的无复发生存率显著相关。用于免疫
                CASP14，曾被证明与头颈癌和口咽癌等 HPV 相关                       组织化学双染色的新型生物标志物CYR61/RGS5对
                癌症患者的复发和生存结局密切相关。另外，对不                            预测临床OC的复发具有巨大潜力               ［23］ 。
                同疾病阶段的各种细胞亚群的空间结构分析表明，                                高级别浆液性卵巢癌（high⁃grade serous ovarian
                在HPV 正常子宫颈组织中，HPV感染上皮的病毒滴                         cancer，HGSOC）是最具侵袭性和最常见的 OC 亚
                      +
                度较低，而在HPV HSIL组织中，HPV基因整合主要                       型，约占所有病例的 70%          ［24］ 。为揭示 OC 关键的遗
                                +
                发生在HSIL病灶，而不是腺体和结缔组织区域。鳞                          传、表观遗传和转录组学特征及其相互调控关系，
                状细胞癌组织中HPV基因表达呈现广泛空间分布，                           探索HGSOC新的分子机制和寻找潜在的治疗靶点，
                证实了持续性 HPV 感染对 CC 发生的决定性影响。                       研究人员改进了单细胞多组学测序技术（single cell
                这项研究发现了可能决定 CC 进展的关键节点基                           chromatin overall omic ⁃ scale landscape sequencing，
                因，为HPV相关的CC发生研究提供了新的见解 。                          scCOOL⁃seq），同时分析单个癌细胞的体细胞拷贝
                                                          ［20］
                    Chumduri 等 ［21］ 关于子宫颈上皮细胞及间质细                 数变化、DNA 甲基化、染色质可及性和转录组。研
                胞 scRNA⁃seq 的研究表明，柱状上皮细胞和鳞状上                      究发现，OC 细胞中与干扰素（interferon，IFN）信号、
                皮细胞来自不同的子宫颈驻留的特异性干细胞群，                            金属硫蛋白和代谢相关的基因表达水平普遍上调，
                它们分别受到来自间质的正向和反向Wnt信号的调                           IFN信号和金属硫蛋白表达水平的上调受到启动子
                控，相反的间质信号构成生理状态下过渡区的内稳                            去甲基化和卫星细胞、LINE1 低甲基化的影响。此
                态。他们利用小鼠宫颈化生模型，进一步证明宫颈                            外还发现基因表达和 DNA 甲基化在匹配的原发和
                间质在化生过程中经历了广泛的重塑，Wnt 抑制因                          腹部转移肿瘤细胞中显示出相似的模式，这表明转
                子 DKK2 的表达增加，激活了静止的鳞状干细胞并                         移细胞可能存在于原发肿瘤亚克隆中。另外，残留
                促进其生长，这些干细胞侵入过渡区的柱状上皮或                            DNA 甲基化水平高、CCN1 和 HSP90AA1 表达上调
                作为宫颈内的化生灶。这项研究表明子宫颈过渡                             的癌细胞系具有更大的潜在转移特性 。
                                                                                                   ［25］
                区的稳态并不完全是通过一种上皮细胞向另一种                             2.1.3  EC
                上皮细胞的转分化来维持的，为阐明维持宫颈上皮                                EC 是全世界女性生殖系统第二大常见的恶性
                连接的机制提供了重要的概念性进展。                                 肿瘤，在北美、东欧地区发病率最高 。在美国，EC
                                                                                                  ［1］
                2.1.2  OC                                         已超过宫颈癌成为最常见的女性生殖系统恶性肿
                    OC 是病死率最高的妇科恶性肿瘤，预后差 。                        瘤，并且发病率与死亡率呈现连年增长的趋势                     ［26-27］ 。
                                                           ［1］
                由于早期大多无症状，OC 被诊断时多为晚期，其                           子 宫 内 膜 样 癌（endometrioid endometrial cancer，
                5 年生存率仅为30%。手术切除和全身辅助化疗仍                          EEC）是最常见的子宫内膜癌类型，占病例的 75%~
                然是 OC 的主要治疗方法。然而，高达 75%的患者                        85% ［28］ 。目前治疗方式以全子宫、双附件加淋巴结
                会出现化疗耐药性。此外，大多数患者存在术后复                            切除术为主，根据病理报告是否有高危因素辅以放
                发，预后较差     ［22］ 。因此，探索OC复发转移的生物学                  化疗。然而，一些年轻患者可能需要保留生育能
                机制、建立新的特征模型作为 OC 患者的有效预测                          力，因此常规手术治疗并不是最好的选择 。
                                                                                                      ［29］
                指标迫在眉睫。                                               在雌激素依赖的EEC发生过程中，子宫内膜在
                    研究人员搜集了 4 例原发性 OC 样本，2 例未经                    长时间雌激素影响且无孕激素保护下不受控制地
                治疗的OC腹膜转移肿瘤样本和2例复发OC样本进                           增生，可由正常子宫内膜发展到非典型子宫内膜增
                行 scRNA⁃seq，通过对单细胞基因表达数据进行时                       生（atypical endometrial hyperplasia，AEH），再逐步发
                间分辨分析来确定转移性OC中肿瘤细胞的发育序                            展到EEC   ［30］ ，但目前EEC的起源尚不明确。研究人
                列，并确定细胞的起始亚群，接下来将转移性肿瘤                            员应用 scRNA⁃seq 分析了正常子宫内膜、AEH 和
                中鉴定出的起始细胞追溯到原发性肿瘤，以了解其                            EEC的细胞，发现EEC来源于子宫内膜无纤毛的腺
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