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第44卷第4期
               ·556 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年4月


              上皮细胞，LCN2 /SAA1/2 细胞是EEC发生的一个特                    明在CC进展过程中，TME呈现动态变化，其对研究
                                    +
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              征亚群，其在正常子宫内膜组织鲜有表达，但在                             抑制 CC发生和进展的新的免疫治疗方法具有重要
                                                                    ［34］
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              AEH和EEC的表达呈递增趋势，提示固有的LCN2 /                       意义 。
              SAA1/2 上皮细胞亚群可能是 EEC 的早期标志物。                           一项对7例不同阶段的HGSOC患者及5例年龄
                     +
              根据子宫内膜病变 LCN2 /SAA1/2 标记计算出的高                     匹配的正常卵巢样本的scRNA⁃seq测序分析 表明，
                                                                                                       ［35］
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              危评分患者在 TCGA⁃EEC 队列中的生存率明显较                        上皮⁃间充质转化（epithelial⁃mesenchymal transition，
              低 ［31］ 。                                          EMT）标志物 NOTCH1、SNAI2、TGFBR1 和 WNT11
                  Cochrane 等 ［32］ 应用 scRNA⁃seq 研究来自正常子          的组合可用于预测 HGSOC 患者的不良预后；表达
              宫内膜的类器官模型系统及 EC 组织，发现纤毛细                          α ⁃SMA、Vimentin、COL3A、COL10A 和 MMP11 的
              胞标志物（DYDC2、CTH、FOXJ1 和 p73）和分泌细胞                  基质癌相关成纤维细胞（matrix cancer⁃associated
              标志物（MPST）在EC中高表达，并与EC患者的总生                        fibroblasts，mCAF）被证实可以诱导肿瘤细胞 EMT，
              存率呈正相关，这些标志物表达高的女性预后较                             EMT 是介导 OC 侵袭、转移及化学耐药性的主要机
              好。此外，MPST 可与目前用于管理EC 患者的临床                        制，具有激活 EMT 转录程序的 HGSOC 患者表现出
              病理参数（如年龄、体重指数、肿瘤分期和分级、组                           更差的结局。此外，一种免疫检查点抑制受体 T 细
              织学亚型、淋巴血管间隙侵犯、淋巴结状态等）相结                           胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域蛋白（T cell immunore⁃
              合从而预测患者预后，MPST 表达能够区分错配修                          ceptor with immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）
              复缺陷和 p53 野生型 EC 患者的临床结局，MPST 高                    在耗竭性 CD8 T 细胞上高表达，封闭 TIGIT 靶点可
                                                                             +
              表达的患者预后较好，而低表达的患者往往预后不                            以显著抑制小鼠中卵巢肿瘤的生长，提示 TIGIT 可
              良。MPST表达水平提供了这些临床病理特征未捕                           以作为HGSOC免疫治疗的潜在分子靶点。
              捉到的额外信息，显著改善了与患者结局的相关                                  Horeweg 等 ［36］ 通过对 B 细胞进行 scRNA⁃seq
              性。综上所述，这些标志物可用于 EC 患者的风险                          在 EC 中 发 现 了 三 级 淋 巴 结 构（tertiary lymphoid
              分层，从而改善EC患者的临床管理。                                 structures，TLS）的存在，TLS是后天在非淋巴组织中
              2.2 单细胞测序技术在妇科恶性肿瘤微环境（tumor                       形成的含有免疫细胞的组织聚集体，B 细胞在 TLS
              microenvironment，TME）研究中的应用                       中的聚集对于抑制肿瘤具有关键作用。差异基因
                  TME主要是由肿瘤细胞及其周围的免疫细胞、                         表达分析显示 TLS 与 L1CAM 过表达相关。通过免
              成纤维细胞和血管内皮细胞等，以及各种细胞外成                            疫组化和共免疫荧光显示 L1CAM 在成熟的具有生
              分（如细胞因子、激素、细胞外基质和生长因子等）                           发中心的TLS中表达极高，与肿瘤中L1CAM的表达
              组成的一个复杂生态系统。不同肿瘤所构成的微                             无关，提示L1CAM可作为成熟TLS的标志物。多变
              环境中，各种细胞类型的比例差异较大，提示个体                            量 Cox 回归分析显示存在 TLS 的 EC 患者具有更好
              差异性较大。TME不仅在肿瘤发生、发展和转移过                           的预后，该指标对EC预后的影响是独立的，不受其
              程中起着关键作用，还对患者预后和免疫治疗效果                            他临床病理特征和分子分型的干扰。使用 L1CAM
              有深远的影响 。                                          作为免疫组织化学标志物以评估成熟 TLS 的存在，
                          ［33］
                  研究通过对3例正常宫颈、2例宫颈高级别上皮                         可以提高预测EC患者复发和预后的准确性。
              内瘤变（high⁃stage intraepithelial lesion，HSIL）、4 例   2.3  单细胞测序技术在妇科恶性肿瘤细胞学检测
              宫颈原位癌和1例转移淋巴结组织进行了scRNA⁃seq，                      及耐药研究中的应用
              发现 HSIL 产生了一些早期免疫浸润，但活性较低，                             恶性腹水在晚期HGSOC患者中经常发生，与肿
              主要是组织驻留CD8 T细胞、自然杀伤（natural killer，               瘤耐药和预后不良相关            ［22］ 。腹水由多种细胞类型
                                +
              NK）细胞及M1样巨噬细胞等的浸润；原位癌表现出                          组成，1/3 的卵巢癌患者在诊断时存在恶性腹水，常
              免疫抑制状态，其特征为耗竭性CD8 T细胞、组织驻                         见于化疗耐药患者         ［37］ 。Izar等 ［38］ 使用单细胞scRNA⁃
                                               +
              留NK细胞和M2样巨噬细胞的高度浸润；而转移淋                           seq 对 11 例 HGSOC 患者的 22 份腹水标本中的大约
              巴结的免疫反应则被激活，表现出CD4 T细胞（初始                         11 000 个细胞进行分析，发现恶性和非恶性细胞之
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              T 细胞和中央记忆 T 细胞）、细胞毒性 CD8 T 细胞、                    间的细胞生物学功能和免疫功能存在显著差异。
                                                    +
              循环 NK 细胞和效应性记忆 CD8 T 细胞的高度浸                       恶性细胞具有分化和增殖的作用，而在非恶性细胞
                                            +
              润，这 3 个阶段免疫细胞浸润种类及水平的差异表                          中，癌症相关成纤维细胞（cancer⁃associated fibro⁃
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