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第44卷第6期                   孙 翠，罗 岩，刘 煜. 线粒体对米色脂肪细胞的调控作用［J］.
                  2024年6月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（6）：882-887                        ·883 ·


                能的调控及相关机制。                                            Wikstrom 等 ［12］ 发现去甲肾上腺素能够通过激
                                                                  活DRP1活性促进线粒体分裂，并通过水解OPA1抑
                1  米色脂肪细胞中线粒体的特征
                                                                  制线粒体融合来诱导产热脂肪细胞线粒体片段化，
                    线粒体的功能特化通常伴随着形态特化。白                           同时发现线粒体片段化与产热脂肪细胞解偶联呼
                色脂肪细胞线粒体数量较少，形状呈细长的椭圆                             吸能力密切相关。米色脂肪细胞的从头分化伴随
                形，嵴稀疏。棕色脂肪细胞线粒体数量多，呈肿胀                            着线粒体数量的增加，UCP1 阴性的长管状线粒体
                的球形，嵴呈致密板状或同心圆形。冷适应或β3肾                           向 UCP1 阳性的圆形片段化线粒体转变，以及线粒
                上腺素受体激动剂处理能够诱导米色脂肪细胞在                             体分裂相关蛋白 DRP1 的 616 位丝氨酸磷酸化水平
                白色脂肪组织中募集，称为白色脂肪组织棕色化                             的增加   ［13］ 。在分化早期利用小干扰 RNA（small in⁃
                或米色化。激活的米色脂肪细胞线粒体数量显著                             terfering RNA，siRNA）敲降或药物抑制 DRP1，能够
                增加  ［4-5］ ，形态介于棕色脂肪和白色脂肪细胞线粒                      抑制米色脂肪细胞分化；在分化后敲降 DRP1 不影
                      ［6］
                体之间 。撤除刺激后，米色脂肪细胞向白色脂肪                            响脂肪细胞线粒体的形态，但显著抑制线粒体
                细胞转分化，线粒体数量显著减少，同时可见细胞                            UCP1依赖的氧化呼吸，提示线粒体分裂在米色脂肪
                                                 ［7］
                质中出现含有线粒体结构的自噬空泡 。                                细胞分化和产热过程中发挥重要作用                 ［13-14］ 。OPA1是
                    与线粒体形态差异对应，线粒体蛋白组学提示                          介导线粒体内膜融合的关键蛋白，不仅参与脂肪
                不同脂肪细胞的主要功能也存在差异。白色脂肪                             细胞线粒体融合，还参与线粒体嵴重塑以及脂质
                细胞主要表达合成代谢以及降解异源物质的蛋白；而                           代谢  ［15-16］ 。棕色脂肪细胞特异性敲除OPA1导致线
                棕色脂肪细胞主要表达热能转化的相关蛋白 。解                            粒体碎片化和嵴结构紊乱，棕色脂肪细胞白色化，
                                                        ［8］
                                                                                                 ［15］
                偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）是产热脂肪             而白色脂肪组织棕色化代偿性增加 。而在脂肪细
                                                                                                         ［16］
                细胞的主要功能蛋白，表达于线粒体内膜上，能够                            胞中敲除OPA1，则抑制白色脂肪组织棕色化 。除
                解偶联氧化磷酸化过程和ATP合成过程，将电化学                           表 达 水 平 调 控 ，OPA1 还 能 够 被 线 粒 体 蛋 白 酶
                能转化为热能 。基础状态下，米色脂肪组织线粒                            YME1L（YME1 like 1 ATPase）和线粒体内膜蛋白
                            ［9］
                体中 UCP1 的表达量很低，但在冷刺激等诱导后，                         OMA1 等蛋白酶水解为长型L⁃OPA1（锚定在线粒体
                UCP1 表达量显著增加。冷适应小鼠米色脂肪组织                          内膜）和短型S⁃OPA1（可溶）两种活性形式，两种形式
                中分离的线粒体中UCP1的表达水平几乎达到了棕                           的比值与线粒体内膜稳定性相关。在产热脂肪细胞
                色脂肪细胞的水平 。Kazak 等 通过对比寒冷刺                         中，冷刺激会诱导线粒体嵴发生结构重塑，同时伴随
                                            ［5］
                                 ［4］
                激下的米色脂肪和棕色脂肪细胞线粒体蛋白组学发                            L⁃OPA1与S⁃OPA1比值的周期性变化，这个过程主要
                现，相比棕色脂肪，米色脂肪中线粒体精氨酸/肌酸代                          受到YME1L和OMA1的共同调控。同时线粒体内膜
                谢更活跃。在米色脂肪细胞中，肌酸驱动的无效循                            蛋 白 FAM210A（family with sequence similarity 210
                环可以作为依赖UCP1产热途径的补充。                               member A）能够通过与 YEM1L 相互作用调节其对
                                                                  OMA1 和 OPA1 的 水 解 ，维 持 L⁃OPA1 与 S⁃OPA1
                2  线粒体参与米色脂肪细胞的生成及功能调控
                                                                  的比值及线粒体嵴重塑的稳定性 。
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                2.1  线粒体动力学参与米色脂肪细胞线粒体重塑                              除动力相关蛋白，线粒体的组成成分如心磷脂
                    线粒体作为能量中转站不仅调控能量生成，还                         （cardiolipins，CL）与 其 前 体 磷 脂 酸（phosphotidic
                参与细胞内信号转导。线粒体的功能多样性与线                             acid，PA）等也通过调节 OPA1 水解和 DRP1 的组装
                粒体动力学参与的形态重塑紧密相关。狭义的线                             参与线粒体融合和裂变           ［18］ 。CL 能够促进线粒体分
                粒体动力学主要包括线粒体分裂、融合以及线粒体                            裂和内膜融合，而 PA 则抑制线粒体分裂                 ［19］ 。在棕
                嵴的生成与重塑。广义的线粒体动力学还包括线                             色脂肪和米色脂肪细胞被激活后，CL的合成被强烈
                粒体与其他亚细胞结构的相互作用以及沿细胞骨                             诱导。而敲除 CL 合成酶后，线粒体解偶联被抑制，
                架的运输。线粒体动力学主要受协助线粒体分裂                             提示线粒体 CL 的合成对于维持产热脂肪细胞的功
                的动力相关蛋白 1（dynamic related protein 1，DRP1）         能是不可缺少的        ［20］ 。同时，脂质运载蛋白 2（lipo⁃
                和 促 进 线 粒 体 融 合 的 线 粒 体 融 合 素（mitofusin，          calin 2，LCN2）作为 PA 结合蛋白能够在代谢刺激期
                MFN）及视神经萎缩蛋白1（optic atrophy 1，OPA1）等              间被募集到线粒体相关内质网（mitochondria⁃associ⁃
                动力蛋白样GTP酶激活蛋白的调控               ［10-11］ 。          ated membranes，MAM）上，并通过改变线粒体 CL 的
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