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第44卷第6期
·884 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年6月

构成影响线粒体动力学和功能 ［21］ 。过氧化物酶体 ATG⁃4b、ATG⁃12、ATG⁃16）的表达上调。Taylor等 ［30］
衍生的脂质也介导了冷刺激诱导的线粒体裂变。 用罗格列酮诱导 3T3⁃L1 细胞分化为米色脂肪细胞
过氧化物酶体缺失小鼠阻断冷刺激诱导的线粒体 时发现 Parkin 的表达量显著下调，在β受体激动剂
裂变，并通过减少缩醛磷脂的合成来诱导线粒体功 处理的小鼠体内也观察到了相似的现象。这些结
能障碍 ［22］ 。缩醛磷脂由过氧化物酶体合成并转移 果表明自噬抑制了白色脂肪米色化。此外，独立于
到线粒体上，通过促进跨膜蛋白135（transmembrane PINK1/Parkin的线粒体自噬通路也参与调节脂肪细
protein 135，TMEM135）的线粒体定位而促进蛋白激 胞米色化过程。Cho 等 ［31］ 发现丝氨酸苏氨酸激酶
酶 A（protein kinase，PKA）依赖性 DRP1 磷酸化激活 （serine/threonine⁃protein kinase，STK）⁃3 和 STK⁃4 可
并介导线粒体分裂 ［23］ ，提示线粒体与过氧化物酶体 以通过调节细胞巨自噬关键介质 BNIP3 的稳定性，
之间的相互作用调控线粒体动力学和产热。 促进线粒体的周转，进而诱导白色脂肪米色化。

2.2 线粒体生物发生和自噬调控米色脂肪细胞线 STK⁃3/STK⁃4被抑制后，线粒体自噬减少，米色脂肪
粒体稳态 表型得以维持。近年来，一些基于人类原代脂肪细
线粒体生物发生和自噬在调控线粒体稳态方 胞的研究也发现线粒体自噬在产热刺激下米色化
面起着关键作用 ［24］ 。线粒体自噬是一种选择性巨 的脂肪细胞中减少，表现为P62的表达量下调、LC3
自噬，用于清除细胞内受损线粒体。泛素分子依赖的 Ⅰ/Ⅱ比例上调等 ［32-33］ 。但原代细胞中Parkin表达被
人第 10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物 抑制后并未观察到产热相关基因的变化，可能由于

（phosphatase and tensin homolog deleted on chromo⁃ 人类细胞中存在独立于PINK1/Parkin的调控线粒体
［32］
some ten，PTEN）诱导的激酶 1（PTEN induced puta⁃ 自噬的信号通路 。
tive kinase 1，PINK1）/Parkin信号通路是介导线粒体 目前有研究发现线粒体生物发生和自噬信号
自噬的经典通路。Parkin被PINK1激活后介导线粒 通路之间的交互作用可以通过调节线粒体稳态来
体外膜上的蛋白泛素化，使包括自噬接头蛋白 P62 影响脂肪组织生成及产热 ［28］ 。脂肪细胞中线粒体
在内的自噬受体蛋白在线粒体外膜聚集，通过与微 自噬受体如 BNIP3、BCL2L13 表达减少抑制线粒体
管 相 关 轻 链 蛋 白 3（microtubule ⁃ associated protein 生成，削弱线粒体氧化呼吸功能进而抑制米色脂肪
light chain 3，LC3）结合被招募到自噬体中，成熟的 的形成 ［34-35］ 。调节线粒体生物发生的PGC⁃1α/NRF1
自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，线粒体随 轴通过调控 FUNDC1 表达，激活自噬清除衰老或质
后被降解 ［25］ 。除此之外，NIP3 样蛋白 X（NIP3⁃like 量受损的线粒体，促进线粒体周转以维持棕色脂肪
protein 3，NIX）、BCL⁃2相互作用蛋白3（BCL⁃2 inter⁃ 产热 ［36］ 。敲降 Parkin 的脂肪细胞中，线粒体自噬活
acting protein 3，BNIP3）、FUN14 结 构 域 蛋 白 1 性受到抑制，NAD（P）H 醌脱氢酶［NAD（P）H qui⁃
（FUN14 domain containing protein 1，FUNDC1）等含有 none dehydrogenase 1，Nqo1］活性提高，PGC⁃1α蛋
LC3受体的蛋白可以通过非泛素化途径直接与LC3 白稳定性增加，进而促进白色脂肪的线粒体生物
结合诱导自噬的发生 ［26-27］ 。线粒体生物发生是增 发生 ［37］ 。米色脂肪细胞适应性产热在调节代谢中
加线粒体数量和大小的过程，主要调控因子包括过 有更多的发挥空间，仍需进一步研究以阐明线粒体
氧化物酶体增殖物受体γ共激活因子（peroxisome 生物发生和自噬交互调控在米色脂肪细胞生成中
proliferator ⁃ activated receptor ⁃ gamma coactivator， 的作用。

PGC）⁃1α、核呼吸因子 1/2（nuclear respiratory factors 2.3 线粒体作为信号分子调控米色脂肪细胞与其
［28］
1 and 2，NRF1/2） 。 他细胞的对话
早在2009年，研究人员就发现敲除自噬相关基 线粒体能够以游离或细胞外囊泡形式从细胞
因（autophagy⁃related protein，ATG）⁃7 的小鼠白色脂 中释放出来作为信号分子介导细胞之间或器官之
肪细胞中出现了棕色脂肪细胞的分子标志物 ［29］ ，提 间的对话 ［38］ 。研究者利用脂肪细胞特异性线粒体
示白色脂肪组织米色化可能和线粒体自噬减少相 分析表明，棕色、米色和白色3种脂肪组织均能释放
关。Altshuler⁃Keylin等 发现米色脂肪细胞白色化时 线粒体，并被组织中的不同细胞摄取或释放到血液
［7］
线粒体生物发生的转录调节因子PGC⁃1α、PGC⁃1β、 循环中 ［39］ 。释放出的线粒体被脂肪组织驻留巨噬

NRF1/2和线粒体转录因子（transcription factor of mi⁃ 细胞适时清除是维持机体能量和代谢稳态的前提
tochondria，TFAM）的表达减少，而自噬相关基因（如 条件。棕色脂肪细胞在寒冷应激后释放出大量受