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第44卷第7期            章 坤，徐克群，周晓莉，等. 以结肠鳞状细胞癌为首发表现的Lynch综合征1例［J］.
                  2024年7月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（7）：1031-1034                      ·1033 ·


                癌为首发表现的LS。另仅有2例LS相关的结肠癌伴                          聚体而导致MSH6降解，MSH2和MSH6均出现表达
                有鳞状细胞癌成分（肿瘤为腺鳞癌），以肠癌为首发表                          缺失  ［10］ 。本例 MSH6 表达并未缺失，似乎与理论不
                现，分别发生于升结肠和结肠肝曲              ［7-8］ 。              符，但这种情况并不少见，Pearlman 等            ［11］ 报道 33 例
                    肠鳞状细胞癌大部分发生于直肠，其次好发                           MSH2 表达缺失的病例中 11 例 MSH6 无表达缺失。
                于右半结肠。结肠鳞状细胞癌的平均发病年龄为                             引起这种异常免疫组化表达模式的分子机制尚不
                50 余岁，无明显性别差异。肠鳞状细胞癌或腺鳞癌                          明确。值得注意的是，同本例一样，前述11例MSH2
                的临床表现与腺癌相比无差别              ［4，7-8］ 。本例患者肠癌        表达缺失而MSH6表达保留的病例中有9例都检测
                相关肿瘤标志物CA19⁃9和SCC都升高，而影像学检                        到 MSH2 致病性或可能致病性突变。如果只使用
                查并没有在食管、肺等部位发现肿瘤病灶，说明肿                            PMS2、MSH6 套餐来筛查错配修复蛋白缺失，会漏
                瘤标志物检测结合影像学对临床诊断有一定帮                              检这部分病例。因此，即使是少见类型的肠癌，也
                助。肠鳞状细胞癌的确诊依赖病理活检。其组织                             应常规使用4种错配修复蛋白的抗体套餐筛查以避
                形态学同其他常见部位的鳞状细胞癌一致，结合免                            免漏诊错配修复蛋白缺陷和LS病例。
                疫组化 P63、P40 阳性而腺上皮标志物 CK7、CK20、                       60%~82%的 LS 致病性或可能致病性突变发生
                Villin阴性并不难诊断，但诊断肠原发鳞状细胞癌时                        在 MLH1 和 MSH2 基因上      ［1，12］ 。本例 LS 的 MSH2 基
                还应满足以下条件：无肛管鳞状细胞癌；排除其他                            因 c.2038C>T 突变导致 13 号外显子发生无义突变，
                部位鳞状细胞癌的转移；无鳞状上皮被覆的肛门直                            使得MSH2蛋白质过早截断而丧失功能。文献报道
                肠瘘管与肿瘤相通         ［3，9］ 。本例形态学符合鳞状细胞               这一点突变除了引起 LS 相关的肠癌、前列腺癌、子
                癌，免疫组化 P63、P40 弥漫强阳性而 CK7、CK20、                   宫内膜癌等，还引起罕见类型的LS相关肿瘤如恶性
                Villin 阴性也支持鳞状细胞癌诊断，腹腔转移灶形态                       纤维组织细胞瘤和胶质母细胞瘤               ［13-14］ 。文献报道的
                和免疫组化表达也支持肠鳞状细胞癌的诊断。结合                            LS 相关十二指肠鳞状细胞癌具有 MSH2 突变，LS
                内镜表现和PET⁃CT检查支持肠原发鳞状细胞癌。                          相关结肠鳞状细胞癌 MLH1、PMS2 表达缺失，LS 相
                    肠鳞状细胞癌或腺鳞癌的起源尚未明确，目前                          关的肠腺鳞癌具有 MSH2 和 MLH1 胚系突变，因此
                有几种假说：感染、炎症性肠病、放疗等引起的黏膜                           LS 相关肠鳞状细胞癌的发生与某一特定基因变异
                损伤可以引起腺上皮鳞状化生，进而发生恶性转                             无关。
                化；多由分化潜能的干细胞向鳞状细胞分化形成鳞                                LS相关的结直肠腺癌整体预后比散发性好，这
                                                       ［4］
                状细胞癌；肠腺瘤或腺癌发生鳞状上皮分化 。本                            可能与错配修复蛋白缺陷的结直肠癌分期早，仅
                例鳞状细胞癌旁未见腺瘤或腺体异型增生，没有慢                            14.5%为Ⅲ~Ⅳ期有关       ［1，15］ 。散发性结直肠鳞状细胞
                性肠道损伤病史，推测鳞状细胞癌可能来源于干细                            癌诊断时有 54.5%的患者处于Ⅲ~Ⅳ期，与之类似，
                胞分化。                                              LS相关的结肠鳞状细胞癌或腺鳞癌大多分期晚，本
                    结肠鳞状细胞癌虽然不是常见LS相关肿瘤，但                         例和文献报道的 LS 相关结肠鳞状细胞癌诊断时都
                患者女儿有 MSH2 缺失的结肠癌和宫颈腺癌，而                          是Ⅳ期，2 例 LS 相关的结肠腺鳞癌分期为Ⅳ期和
                MSH2 基因很少发生体系突变，提示患者肿瘤可能                          ⅡA 期  ［3-4］ 。肿瘤分期晚也带来治疗上的挑战。近
                与 LS 相关。肠鳞状细胞癌 MSH2 免疫组化表达缺                       年来的研究发现错配修复蛋白缺陷的肿瘤无论肿
                失进一步提示LS可能性大，对患者外周血的NGS检                          瘤类型，都可以受益于PD⁃1靶点抑制剂治疗                  ［16］ 。这
                测发现了 MSH2 胚系致病性突变，证实了 LS 的诊                       为无法根治性切除的肠鳞状细胞癌提供了更多的
                断。患者女儿虽然未进行肿瘤分子病理检测和胚                             治疗选择。文献报道 LS 相关的Ⅳ期结肠鳞状细胞
                系突变检测，但已发生结肠癌和子宫内膜癌且结肠                            癌经帕博利珠单抗单药治疗后肿瘤部分缓解，患者
                癌 MSH2 表达缺失，因此推测患者女儿也同样携带                         至少存活 26 个月 。本例患者接受了化疗联合卡
                                                                                 ［5］
                MSH2 突变。患者的兄弟、儿子、孙子尚未发现肿                          瑞利珠单抗治疗，虽然治疗后肿瘤部分缓解，但治
                瘤，但也可能携带胚系致病性突变，已建议行胚系                            疗结束后3个月就出现肿瘤进展，术后11个月患者
                突变检测以进行个体化的监测。                                    死亡。由于病例罕见，LS相关结直肠鳞状细胞癌的
                    理论上，MSH2蛋白和MSH6蛋白形成异二聚体                       化疗和免疫治疗方案尚有待探索。

                且前者是二聚体的主要成分，MSH2突变引起MSH2                             综上所述，LS 相关的肠鳞状细胞癌罕见，免疫
                蛋白表达异常，MSH2和MSH6无法形成稳定的异二                         组化结合分子病理检测有助于明确诊断。LS 相关
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