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第42卷第6期        王云飞，安方梅，占 强. 解痉多肽表达性化生的发生机制及与胃癌发病关系的研究进展［J］.
                  2022年6月                     南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（06）：880-885                       ·883 ·


                oncogene，Kras）活性升高。主细胞中结构性活化
                                                                  5  SPEM研究模型的构建现状
                Kras 的表达也会导致胃黏膜中 M2 型巨噬细胞浸
                润，促进炎症反应的启动，进而推动 SPEM 向肠化                             良好的细胞模型或动物模型是研究疾病发病
                      ［4］
                生发展 。                                             机制的基础，目前 SPEM 发生机制研究进展较为缓
                                                                  慢，主要是因为缺乏可靠的研究模型。SPEM 是一
                4  SPEM与胃癌的发生
                                                                  个慢性发病过程，Hp感染的蒙古沙鼠可诱发SPEM，
                4.1  SPEM扩张与胃异型增生的周期性打击模型                         是研究人类胃炎和胃癌发生的有力模型                   ［21］ ，但诱导
                    在持续的腺体损伤过程中，SPEM 的形态扩张                        时间漫长，通常需要数月至数年，不利于研究                     ［7，29］ 。
                导致胃体的“窦化”，形态上类似于胃窦单位，最初                           为了缩短造模的时间，目前使用较为广泛的是化学
                出现在胃体和胃窦交界处，沿着小弯向近端扩展并                            药物诱导的急性SPEM动物模型。DMP⁃777和L635
                逐渐扩大范围，称之为 SPEM 扩张模型               ［39］ 。内镜测      是目前常用的壁细胞毒性药物，可致壁细胞坏死，
                绘研究预测胃腺癌进展的化生模式，发现沿着小弯                            常被用于建立动物 SPEM 模型，且引起的壁细胞损
                的化生扩展模式比其他模式具有更高的癌变风                              伤在停药后10~14 d内是可逆的。DMP⁃777是一种
                险。一项临床独立研究表明，90%经手术切除的胃                           细胞特异性中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，可以消
                                ［41］
                癌中可发现 SPEM        。因此可以推测，相比其他化                   融壁细胞而不会引起炎症反应。L635 是 DMP⁃777
                生模式，SPEM与胃癌的关系更为密切。                               的手性结构，缺乏弹性蛋白酶抑制剂活性，可在 3 d
                    周期性打击模型认为，长期存活的成熟细胞可                          内引起壁细胞坏死，并伴有明显炎性浸润。给小鼠
                积累和储存突变，最终在不同的组织中充当或者产                            服用高剂量他莫昔芬后，也观察到类似的可逆性急
                生能够作为癌症起源的细胞。主细胞是有丝分裂                             性壁细胞损伤        ［4，19］ 。虽然应用上述药物可诱导
                后的成熟细胞，因胃黏膜损伤或炎症而多次发生去                            SPEM，但这种化生过程是可逆的，和人体内真正的
                分化和再分化，转变为SPEM           ［39］ ，而主细胞位于化生           SPEM慢性发展过程存在一定差距，因此还需要不断
                初始病灶区域，受损时间最长，当突变无限期地积                            研究去探索与人体慢性SPEM过程相近的研究模型。
                累至足够致癌时，可能诱导 SPEM 转变为克隆形式
                                                                  6  小结和展望
                扩张从而成为异型增生甚至胃癌的起源细胞                      ［32，40］ 。
                这一过程与周期性打击模型是一致的，提示 SPEM                              SPEM表达TFF2、MUC6，被认为是肠化生、异型
                与胃癌的发生高度相关。                                       增生和肿瘤的潜在细胞来源，可结合多种生物分子
                                                                  标志物来鉴别。SPEM的细胞起源存在主细胞转分
                4.2  SPEM 与微卫星不稳定性（microsatellite insta⁃
                bility，MSI）                                       化、干细胞分化及杂交表型转化 3 种假设，主要受
                    MSI是肿瘤中某个微卫星位点由于重复单元的                         Hp、IL33/IL13信号通路及M2型巨噬细胞极化调控，
                插入或缺失而出现新的微卫星等位基因的现象，与                            其在胃体中的持续增殖、扩张及不断积累的基因突
                DNA错配修复基因缺陷有关，是胃癌发生的机制之                           变最终会导致胃癌的发生。但目前关于SPEM的发
                一。研究通过猫Hp感染小鼠构造SPEM模型，发现                          生机制尚未完全阐明，为了更深入地研究 SPEM 的
                SPEM 与正常胃腺相比有着更多的 MSI。在此基础                        发生发展，良好的研究模型至关重要，然而应用化
                上，研究者进一步使用人SPEM进行分析，结果与小                          学药物构建的急性SPEM动物模型已不能满足当前
                鼠模型高度一致。同时，研究者还发现人 SPEM 的                         的研究需求，且SPEM起源目前尚无定论，无法构建
                体细胞变异性显著增加，其突变负荷几乎是正常腺                            稳定的细胞模型进行深入研究。正因如此，SPEM
                体的22倍，这与衰老组织或癌前组织的基因分析基                           有着广阔的研究空间，研发针对 SPEM 的诊断及治
                本一致，证明 MSI 是 SPEM 细胞的全基因组特性。                      疗方法将对胃癌的早期发现甚至逆转提供极大帮
                综合上述研究结果可推测，SPEM 腺体的遗传不稳                          助，这必将会推动胃癌防治的进程。
                定性反映了源头干细胞的遗传特性，这些干细胞可                           ［参考文献］
                在癌症发生之前积累足够数量的突变，驱动胃癌的
                                                                 ［1］ SMYTH E C，NILSSON M，GRABSCH H I，et al. Gastric
                发生  ［41］ 。此外，SPEM 的突变谱和主要分子特征与                         cancer［J］. Lancet，2020，396（10251）：635-648
                胃癌细胞均一致，表明 SPEM 和胃癌有着相同的遗                        ［2］ SAENZJ B，BURCLAFF J，MILLSJ C. Modelingmurine
                传不稳定性 。                                                gastric Metaplasia through tamoxifen ⁃ induced acute
                          ［42］
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