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第42卷第6期
·882 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2022年6月
程，真正的SPEM起源于峡部干细胞，因而提出了干 被证实参与 SPEM 的发生。研究发现，小鼠受损的
细胞起源假说 ［25］ 。在慢性炎症条件下，峡部干细胞 胃黏膜和SPEM患者胃组织中有Ⅱ型炎症反应和Ⅱ
转化成“前体 SPEM 细胞”，再进一步分化成为成熟 型固有淋巴细胞（type⁃2 innate lymphoid cell，ILC2）
SPEM 细胞。该过程与慢性炎症中肠上皮化生、异 增多。有研究对免疫缺陷小鼠施加壁细胞毒性药
［26］
型增生甚至胃癌有着密切的联系 。 物诱导急性 SPEM，发现上皮细胞屏障受损时释放
2.3 前化生表型假说 的IL⁃33可作为一种警报信号，通过IL⁃33受体复合
美国研究者提出了前化生表型（Pre⁃SPEM）的 物亚单位（suppression of tumorigenicity 2，ST2）和IL⁃1
概念，即同时具备颈黏液细胞和主细胞的杂交表 受体协同蛋白（IL⁃1 receptor accessory protein，IL⁃
型。该研究收集了 18 000 多个来自健康和慢性炎 1RAcP）组成的复合物激活 ILC2 中 NF⁃κB 和 MAPK
症胃的胃底腺细胞，通过单细胞测序进行拟时序轨 信号通路，导致包括IL⁃13、IL⁃4、IL⁃5和IL⁃9在内的Ⅱ
迹分析，认为颈黏液细胞和主细胞都能通过这种前 型细胞因子上调，加重损伤并诱导 SPEM 发生 ［33-35］ 。
［27］
化生表型最终发展为SPEM 。 而缺乏 IL⁃33 或 ST2 的小鼠在急性壁细胞损伤后不
会发生 SPEM，若再加入外源性 IL⁃13 又可诱导
3 SPEM发生的调控
SPEM 的发生 ［19，36］ 。IL⁃11 属于 IL⁃6 细胞因子家族，
3.1 Hp感染与SPEM 通过 IL⁃11 受体（IL⁃11 receptor accessory，IL⁃11RA）
Hp感染是胃癌最常见的易感因素，肠型胃癌通 诱导信号转导。IL⁃11的表达局限于壁细胞，壁细胞
常发生在伴有 Hp 感染的慢性胃炎、萎缩和化生改 死亡时 IL⁃11 在胃中的表达就会消失。研究发现，
变的胃黏膜 。虽然Hp可以在酸性条件下生存，但 在野生型小鼠中应用外源性IL⁃11会导致壁细胞急
［7］
它并不能有效定植于强酸性的胃体，需通过两种细 性损伤和炎性细胞浸润，并出现 SPEM。因而该研
菌黏附素血型结合黏附素（blood⁃group⁃antigen⁃bind⁃ 究推测，IL⁃11 由将死的壁细胞释放，募集炎性细胞
［4］
ing adhesin，BabA）和唾液酸结合黏附素（sialic acid⁃ 浸润胃黏膜，促进SPEM的发生发展 。
binding adhesion，SabA）分别与宿主上皮上的糖基化 3.3 巨噬细胞极化与SPEM
受体Lewis B（Leb）和唾液酸化的路易斯寡糖⁃X（Sialyl⁃ 根据巨噬细胞接触的细胞因子的不同，其激活
Lewis X，SLeX）结合而附着于胃上皮细胞 ［28］ 。动物 途径可分为经典途径活化（I 型或 M1 型）或选择性
感染Hp后，胃黏膜发生炎症细胞浸润、小凹增生和壁 活化（Ⅱ型或M2型），M2型巨噬细胞参与肿瘤的发
细胞丢失等一系列变化，随后出现 SPEM，其表达 生、发展和转移 ［4，37］ 。巨噬细胞耗竭后的小鼠胃黏
TFF2 。然而，Hp 如何蔓延至萎缩的胃体及其与 膜SPEM进程受到阻碍，而缺乏T细胞、B细胞、中性
［29］
SPEM 直接相互作用的机制尚不清楚。研究表明， 粒细胞和嗜酸性粒细胞等其他炎症细胞的小鼠仍
与正常腺体相比，SPEM中的Hp通过SabA与上皮细 可发生 SPEM。动物研究发现，急性壁细胞损伤后
胞表面扩增的SLeX相互作用，在腺体原位定植更深 释放的IL⁃13可使巨噬细胞活化为M2型巨噬细胞，
入。另外，Hp也可以通过诱导慢性炎症促进胃上皮 在损伤后 SPEM 的产生过程中起关键作用，并且在
化生修复或分泌毒素（如CagA）影响上皮分化，间接 人类胃黏膜 SPEM 和化生组织中也同样发现了 M2
地促进SPEM在整个胃中的扩散 ［30-31］ 。 型巨噬细胞的聚集。化生进展过程中，胃黏膜细胞
3.2 细胞因子级联反应与SPEM 肠化基因如三叶因子 3（trefoil factor 3，TFF3）、囊性
胃上皮细胞分泌多种黏膜内信号因子共同调 纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmem⁃
节胃黏膜环境，若分泌失衡则会影响正常胃黏膜的 brane conductance regulator，CFTR）和脑恶性肿瘤缺
成熟和 SPEM 的发展。壁细胞是双调节蛋白、转化 失 基 因 1（deleted in malignant brain tumors 1，
生长因子α（transforming growth factor⁃alpha ，TGF⁃ DMBT1）的上调以及SPEM细胞的增殖均需要M2型
α）、肝素结合EGF样生长因子（heparin⁃binding EGF⁃ 巨噬细胞 ［19］ 。转录谱显示，IL⁃33 是巨噬细胞中与
［8］
like growth factor，HB⁃EGF）和刺猬因子（Sonic hedge⁃ SPEM相关的表达高度上调的基因之一 。因此，抑
hog，Shh）等一系列关键生长因子的来源，由于壁细 制 IL⁃33 或 IL⁃13 细胞因子途径可以调节 M2 型巨
胞缺失引起的级联反应及相关细胞因子的分泌已 噬细胞极化，有可能成为治疗胃肠道癌前病变的
被证明是调控SPEM的关键 ［5，8，32］ 。 潜在靶点 ［34，38］ 。此外，研究表明至少 40%的胃癌中
目前已有多种白介素（interleukin，IL）家族成员 有鼠类肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral
