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第42卷第6期 王云飞，安方梅，占 强. 解痉多肽表达性化生的发生机制及与胃癌发病关系的研究进展［J］.
2022年6月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（06）：880-885 ·881 ·
［7］
GSⅡ）阳性的 SPEM 。CD44 作为实体肿瘤细胞的 和胃癌中均有强烈表达，且 HE4 已被证实可在胃
标志物之一，其蛋白亚型CD44v9在SPEM和胃肿瘤 癌中促进癌细胞浸润和增殖 ［13-14］ 。T淋巴细胞分化
组织中的表达显著上调，可能通过增强氧化应激防 蛋白 2（myelin and lymphocyte protein 2，MAL2）是囊
御促进肿瘤发生 ［8-9］ 。聚集素蛋白（Clusterin）是一种 泡运输所必需的蛋白质，有研究构建了小鼠主细
普遍表达的分泌型糖蛋白，参与组织重塑、分化、细胞 胞和 SPEM 的体外细胞模型，该模型的表达和增殖
保护和抗凋亡等多种细胞过程。研究显示，Clusterin 特征与体内主细胞和 SPEM 细胞谱系相似，其基因
仅在正常小鼠胃的腺体峡部低表达，而在不同小鼠 谱显示 MAL2 是 1 种新的 SPEM 谱系标志，也是第
诱导模型表型相似的 SPEM 谱系中均有显著表达， 1 个在 SPEM 中发现的表达上调的运输蛋白 ［15］ 。
可作为小鼠和人类 SPEM 谱系的标志物 ［10］ 。性别 最新研究表明，水通道蛋白 5（aquaporin 5，AQP5）
决定区 Y 框蛋白 9（SRY⁃related high mobility group⁃ 是 1 种新的 SPEM 细胞谱系特异性标志物，预示着
［16］
box gene 9，SOX9）被认为是一些组织的干/祖细胞标 更高的胃癌风险 （表 1）。
志物，研究报道，SOX9在小鼠和人胃体的颈部/峡部
2 SPEM的细胞起源
弱表达，而在黏液化生和胃癌中表达明显上调 ［11-12］ 。
人附睾蛋白 4（human epididymis protein 4，HE4）是 2.1 主细胞转分化假说
由 WFDC2 基因编码的蛋白水解酶抑制剂，正常胃 研究发现，通过他莫西芬诱导小鼠急性SPEM模
窦中不表达，在小鼠 SPEM 以及人类 SPEM、肠化生 型，施加5⁃FU抑制干细胞增殖活性后，他莫西芬仍可
表1 SPEM的标志物
Table 1 Specific markers for SPEM
标志物 表达部位 标本来源 参考文献
TFF2⁃MUC6 癌旁黏膜 残胃腺癌及活检标本 Yamaguchi 等 ［18］
GSⅡ 胃体腺基部区域细胞的细胞质 蒙古沙鼠 Shimizu等 ［7］
CD44v9 主细胞 Immortomice来源细胞系/C57BL/6小鼠 Meyer等 ［8］
主细胞 CD44 K19⁃Wnt1/C2 mE 小鼠 Wada等 ［17］
-/-
Clusterin 神经内分泌细胞/泌酸腺体 大鼠/人早期胃癌标本 Vange等 ［10］
SOX9 胃体的颈部/峡部 人早期胃癌标本 kimura等 ［12］
胃腺峡部 Hp处理的C57BL/6小鼠 Serizawa等 ［11］
-/-
HE4 胃黏膜 Gastrin 小鼠/人早期胃癌标本 Nozaki等 ［14］
MAL2 主细胞 C57BL/6小鼠 Weis等 ［11］
AQP5 胃窦基底部/不完全化生腺体底部 人胃癌标本/Mist1⁃Kras小鼠/C57BL/6小鼠 Lee等 ［16］
诱导SPEM发生，且SPEM最先出现在腺底部 ［19-20］ ，与 可逆，不表达CD44，也缺乏阿辛蓝阳性黏液，没有在
主细胞的位置重叠，推测两者可能有相关性。进一 干细胞水平上引起永久性的重新编程，其性质似乎
步又有实验通过壁细胞毒性药物L⁃635/DMP⁃777诱 不同于经典SPEM。且目前主细胞来源假说理论大
导小鼠急性SPEM模型后，应用谱系追踪技术发现， 部分都是基于急性 SPEM 动物模型的研究结果，因
SPEM表达主细胞标志物Mist1且主要分布于腺管基 此主细胞转分化假说尚存在一定争议 ［3，23］ ，需要进
底部，因而提出了主细胞转分化假说 。急性或慢性 一步研究证实。
［4］
损伤后部分主细胞可能保留或可被重新激活以获得 2.2 干细胞分化假说
复制能力，能够转分化为SPEM细胞以促进胃黏膜修 研究发现主细胞并非 SPEM 发生的必要条件，
复，这一过程包括主细胞分泌结构的破坏和转录谱改 Mist1不仅表达于成熟主细胞，同样也表达于峡部干
变，并伴随TFF2、MUC6和CD44v9上调 ［21-22］ 。 细胞 ［24］ 。SPEM急性模型中主细胞缺失后仍然可以
然而也有研究发现，急性 SPEM 模型中腺体增 诱导 SPEM 化生，然而通过构建 SPEM 慢性模型发
殖活性区域主要在峡部，而出现 SPEM 的腺体底部 现，SPEM 细胞产生于腺体上部并向底部移行至主
的增殖活性很低或几近消失，这似乎与主细胞转分 细胞区域，同时表达干细胞标志。急性 SPEM 仅代
［3］
化理论相悖 。另一方面，急性SPEM在2周内完全 表了颈黏液细胞在主细胞丢失后的代偿性增生过
