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第42卷第6期
               ·876 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年6月


              区，分子量约 170 kDa。EGFR则是其基因编码的一                      号通路及组织学表型转化有关                ［12］ 。肿瘤细胞微环
              种跨膜糖蛋白，属于受体型酪氨酸激酶，其被激活                            境的研究发现肿瘤生长是一个克隆进化的发展过
              后可导致肿瘤细胞内酪氨酸激酶活化和受体自身磷                            程 ［13］ ，在连续的克隆进化过程中，克隆选择会产生
                                                         ［3］
              酸化，从而促使细胞增生、转移、分化及抑制凋亡 。                          具有不同基因和分子改变的肿瘤细胞。在一个实
              EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR⁃tyrosine kinase in⁃            体肿瘤内，基因不同的亚克隆癌细胞群体可以混合
              hibitor，EGFR⁃TKI）能够阻断 EGFR 信号通路的转                 或在空间上分离，并且这种亚克隆结构在整个疾病
              导，进而影响肿瘤细胞的增殖分化，对EGFR基因突                          发展过程中动态变化，由此形成肿瘤内的空间异质
              变的患者有良好疗效，患者生存期明显延长。而现                            性和时间异质性。因此标本基因检测结果受肿瘤
              有的研究也均表明         ［4-5］ ，EGFR 基因突变阴性的患者            时空异质性的影响很大。肿瘤基因组的不稳定性
              很难从此类药物中获益，因此在治疗前检测基因突                            是肿瘤细胞基因多样性的重要原因之一，不同肿瘤
              变状态极为重要。                                          细胞亚群在特定的微环境中及治疗干预背景中发
                                                                                                  ［14］
                                                                展出不同的克隆进化过程。Sequist等 研究还发现
              1  基因检测的限制以及肿瘤基因的易突变性
                                                                部分NSCLC患者经过一段时间治疗后转化为小细胞
                  目前已知 NSCLC 有 200 多种不同类型的 EGFR                 肺癌，但在脱离EGFR⁃TKI药物的选择压力后对抑制
              突变，其中第 19 外显子缺失突变（19⁃del）和第                       剂耐药的遗传性会丢失，重新对EGFR⁃TKI敏感。因
                                                        ［6-8］
              21L858R错义突变（21⁃L858R）最常见，约占90%               。    此在治疗过程中对肿瘤组织学表型及基因突变情况
              肺腺癌是 NSCLC 中 EGFR 突变率最高的亚型，根据                     的监测是一项极为重要的工作，这就更需要一种易
                           ［7］
              PIONEER 研究 ，中国人群肺腺癌的总体突变率可                        行、无创的检测方法，并且能反映肿瘤整体的生物学
              达50.2%，女性、非吸烟人群相比男性、吸烟人群的突                        特征。
              变率更高，可达45%~50%，即使是吸烟人群，EGFR突
                                                                2  18 F⁃FDG PET/CT预测EGFR突变的可行性
              变率也达 30%。目前绝大部分 EGFR 突变类型对
              EGFR⁃TKI 都有较好的敏感性，但少部分突变类型                             18 F⁃FDG PET/CT 显像是目前临床上最常用、最
              例如20号外显子突变T790M对第一、二代抑制剂有                         成熟的分子成像手段。PET/CT 检查通过探测 F
                                                                                                            18
              明显耐药性，目前第三代 EGFR⁃TKI 如奥希替尼对                       的标记，实现 F⁃FDG PET 对肿瘤的显像。早期对
                                                                             18
                               ［9］
              T790M 有较好疗效 。EGFR 基因突变检测的金标                       EGFR 基因上下游分子机制的深入研究发现 EGFR
              准是组织标本检测，可以通过手术、多种穿刺活检                            在肿瘤代谢中发挥重要作用，显著影响 F⁃FDG 在
                                                                                                     18
              等方式进行临床取材。但部分晚期患者无法获得                             肿瘤细胞的累积程度，因此通过半定量测量肿瘤病
              病理组织或医疗机构缺乏基因检测手段，无法行基                            灶 F⁃FDG 的摄取水平来评估 EGFR 基因突变状态
                                                                   18
              因检测。外周血中提取循环肿瘤细胞 DNA 检测肿                          具有可行性      ［15］ 。最新的中国原发性肺癌诊疗规范
              瘤的基因突变有较高特异性，但敏感性较低。二代                            指出，F⁃FDG PET/CT 是肺癌诊断、分期与再分期、
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              测序（next⁃generation sequencing，NGS）提高了检测           疗效评价和预后评估的最佳方法 。在不具备获取
              的敏感性，但其成本较高、技术相对复杂，同时缺乏                           患者病理组织，需要反复行基因检测或组织学检查
              质控和行业规范、价格相对昂贵等原因限制了该技                            时，通过无创性PET/CT扫描方法满足基因突变状态
              术的临床常规使用 。孔君等              ［10］ 研究发现，不同类          或病理类型的诊断，能极大减少患者的痛苦，并为
                               ［1］
              型标本EGFR突变率有差异，组织标本、细胞学标本                          临床的治疗决策提供很大帮助。但由于 F⁃FDG并
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              及 外 周 血 标 本 的 EGFR 突 变 率 分 别 为 60.60% 、           非肿瘤特异性显像剂，炎症或组织生理性摄取会影
              51.20%及46.48%；不同活检方式获得的标本检出率                      响对病灶的判断。当肺内肿瘤靠近纵隔或肺门时，
              也有差异。这说明活检取材方式对EGFR突变检出                           动脉血池以及心肌的生理性摄取会影响肿瘤边界
              有一定影响，活检取材部位的情况无法代表肿瘤整                            的勾画，当肿瘤伴发周围炎症时也会使肿瘤参数测
              体的情况。                                             量有一定误差。
                  除了本身发生耐药性突变，绝大多数患者在接
                                                                3  18 F⁃FDG PET/CT预测EGFR突变研究的进展
              受 EGFR⁃TKI 治疗一段时间后不可避免地产生 TKI
              耐药  ［6，8-9，11］ ，无法继续从靶向治疗中获益。相关研                       目前关于 F⁃FDG PET/CT 显像的图像参数与
                                                                              18
              究认为耐药机制与 EGFR 基因的再次突变、旁路信                         EGFR基因突变状态之间的关系还存在争议。主要
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