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第44卷第1期 李彦霖，王有民，朱 莉. miR⁃124在常见神经退行性疾病中的作用［J］.
2024年1月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（01）：123-129 ·125 ·

和 miR⁃451a⁃5p 共 7 个 miRNA 可准确预测脑脊液中 1.3 miR⁃124介导神经炎症反应参与AD
p⁃tau/Aβ42 的比值，表明 miRNA 反映了 AD 的病理 目前，有关 AD 的发病机制，除了 Aβ的积累、
改变，miRNA 可成为检测 AD 的标志物。不同于此 Tau蛋白的过度磷酸化、氧化应激等观点外，神经免
研究的直观检测，miR⁃124 对 Tau 蛋白的作用机制 疫炎症也和 AD 的病理过程密切相关。随着 AD 病
已被动物实验证实，PTPN1 作为 miR⁃124 的靶基 程的发展，在脑内神经炎性斑周围聚集着大量活化
因，位于树突棘并丰富表达于海马，参与了海马突 的小胶质细胞，活化的小胶质细胞释放大量神经免
触形成和学习过程，Wang 等 ［20］ 发现 AD 模型小鼠 疫炎性因子，进一步损伤神经细胞，加重 AD 的病
miR⁃124 的高表达导致 PTPN1 的表达水平下降，降 程 ［27］ 。小胶质细胞分为神经损伤表型（M1型）和神
［28］
低了树突棘密度，损害了小鼠学习和记忆能力。该 经保护表型（M2 型） ，M1 型小胶质细胞释放促炎
研究组进一步研究发现，miR⁃124/PTPN1 信号通路 因子，如 TNF⁃α、IL⁃6 和 IL⁃1β等，促进炎症反应。
通过改变 GSK⁃3 和 PP2A 酪氨酸位点的磷酸化水 M2 型小胶质细胞释放抗炎因子，如IL⁃4、IL⁃10和转
平影响激酶/磷酸激酶平衡，导致 Tau 蛋白的过度 化生长因子β（transforming growth factor β，TGF⁃β）
磷酸化，从而参与了 AD 的病理过程 ［21］ ，在此过程 等，抑制炎症反应，促进神经细胞再生和功能恢
中，miR⁃124 发挥负性作用，即升高的 miR⁃124 导致 复。研究发现，在 AD 模型的中枢神经系统中存在

Tau 蛋白的过度磷酸化。与此研究结果相反，Kang 着大量的 M1 型小胶质细胞 ［29］ ，M1 型胶质细胞和
等 ［22］ 发现 miR⁃124 通过 caveolin⁃1⁃PI3K/Akt/GSK3β 其释放的炎性因子是 AD 病程进行性发展的原因

信号通路减弱了 Tau 蛋白的磷酸化，提示 miR⁃124 之一。
在 AD 中发挥神经元保护作用。Hou 等 ［21］ 将两项 不同的 miRNA 对活化的小胶质细胞作用不
相反的研究结果归因于 AD 动物模型的不同，因此 同，如 miR⁃155 通过激活小胶质细胞促进炎症因子
需要进一步的研究证实 miR⁃124 对 GSK3 的调控 的释放 ［30］ ，miR⁃181 升高了抗炎因子 IL⁃10 的表达
作用。 水平 ［31］ 。研究发现 ［32］ ，miR⁃124不仅下调了M1型小
介导 Tau 蛋白磷酸化的激酶除了上述的 GSK3 胶质细胞相关的 TNF⁃α和 IL⁃6 促炎因子表达水平，
外，还包括CDK5。钙蛋白酶（calpain）可以将p35剪 而且上调了 M2 型小胶质细胞相关的 TGF⁃β等抗炎
切成p25和p10，CDK5和p25结合后造成CDK5异常 因子表达水平。除了调控促炎因子和抗炎因子，
激活，最终CDK5/p25形成的复合物导致Tau蛋白过 Ponomarev等 ［32］ 还证实miR⁃124通过抑制M1型小胶
度磷酸化。CAPN1 作为主要的在神经元中高度表 质细胞转录因子 C/EBP⁃α诱导小胶质细胞向 M1 型
达的钙蛋白酶 ［23］ ，Zhou 等 ［24］ 发现 miR⁃124⁃3p 通过 分化。
靶向调节 CAPN1 减弱了 p35 剪切为 p25 的过程，进 AD 的神经炎症反应涉及小胶质细胞、神经元
而减少了 CDK5/p25 复合物的形成，降低了 Tau 的 和星形胶质细胞等 ［33］ 。A1 型星形胶质细胞释放
磷酸化水平。参与 Tau 蛋白过磷酸化过程的激酶 IL⁃6 和 TNF⁃α等炎性因子，产生神经元毒性，miR⁃
除 了 GSK3 和 CDK5，还 包 括 目 前 的 研 究 热 点 124不仅减少了A1型星形胶质细胞 ［34］ ，还靶向调控
p38α。研究发现，p38α参与了Tau 蛋白的多磷酸化 NF⁃κB 的表达水平 ［35］ ，抑制神经炎症反应。神经元
过程，在 Tau 蛋白过度磷酸化调节过程中发挥重要 选择性退化与载脂蛋白 E（apolipoprotein E，ApoE）
作用 ［25］ 。Lawson等 ［26］ 发现神经元中的miR⁃124负性 是AD的研究热点。Zalocusky等 ［36］ 发现过量表达的
调控p38α，但在AD患者或者AD模型中miR⁃124对 ApoE诱发MHC⁃Ⅰ的表达上调，引起过度免疫反应，
p38α作用的研究尚未涉及。不同于 miR⁃124 对 导致AD神经元选择性退化和死亡，但促进Aβ重吸
BACE1 的直接靶向调节作用，miR⁃124 对 Tau 蛋白 收和降解也是其特点之一。Ge等 ［37］ 也证实miR⁃124
磷酸化水平的调控作用是通过调控介导Tau蛋白磷 可通过靶向调节 Rela/ApoE 信号通路升高 ApoE 的
酸化的激酶实现，以上研究大多发现 miR⁃124 通过 表达水平。Feng 等 ［38］ 发现 miR⁃124 通过靶向调节
降低 Tau 蛋白磷酸化水平发挥保护作用，但也有研 RFX1 促进 ApoE 的表达并增加 Aβ的重吸收。神经
究发现 miR⁃124 升高 Tau 蛋白磷酸化水平，由于调 炎症反应发生于AD、PD、脑损伤、亨廷顿舞蹈症、肌
控Tau蛋白磷酸化的激酶和信号通路较多，AD模型 萎缩侧索硬化症等多种疾病，miR⁃124 在神经免疫
有差异等，miR⁃124对Tau蛋白磷酸化水平的作用需 炎症反应中的研究在不同疾病中存在交叉，因此
要进一步研究证实。 miR⁃124 在 AD 的神经免疫炎症反应中的作用需要