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第44卷第1期
               ·126 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年1月


              更细化的研究。                                                miR⁃124的另一靶基因DAPK1与中枢神经系统
                                                                神经元凋亡密切相关，抑制 DAPK1 表达可改善癫
              2 miR⁃124与PD
                                                                痫 ［43］ 和脑缺血缺氧损伤       ［44］ 等症状。过表达 DAPK1
                  PD 是由 James Parkinson 于 1817 年首次提出，           通过靶向调节α⁃syn 129 位丝氨酸的磷酸化加重了
              在神经退行性疾病中继 AD 后发病率位列第 2，我                         PD 症状  ［45］ 。在 1⁃甲基⁃4⁃苯基⁃吡啶离子（1⁃methyl⁃
              国 60 岁以上老人患病率 1.37%，总患病人数高达                       4⁃pehnyl⁃pyridine，MPP ）诱导的 PD 模型中，miR⁃
                                                                                     +
              362万 ［39］ ，与PD有关的平均年支出占家庭平均收入                     124⁃3p通过负性调节DAPK1减少细胞凋亡，并减轻
              的比例高达44.8%，主要的临床表现是静止性震颤、                         运动失调症状       ［46］ 。miR⁃124对CAPN1的靶向调节作
              肌强直、运动迟缓等运动失调，同时伴有抑郁、焦虑                           用除了在 AD 中有研究外，其在 PD 中也有涉及。
              等精神症状。PD具体的发病机制尚不清楚，目前认                           Kanagaraj等 ［47］ 发现MPTP诱导的PD模型中miR⁃124
              为是由遗传、环境、年龄、线粒体功能障碍、氧化应                           通过靶向调节 CAPN1 改善细胞凋亡。另外 miR⁃
              激、神经炎症等多因素导致黑质多巴胺能神经元凋                            124⁃3p 通过靶向调节 ANXA5 发挥神经元保护作
              亡和由聚集的α⁃突触核蛋白（α⁃syn）形成路易小体                        用 ［48］ 。在 MPP 诱导的 PD 模型中，miR⁃124⁃3p 通
                                                                              +
             （Lewy body）。同 AD 一样，在 PD 模型中，中枢神经                  过靶向调节信号转导与转录激活因子 3（signal
              系统的小胶质细胞被激活，释放 TNF⁃α、IL⁃1、IL⁃6，                   transduction and transcriptional activator 3，STAT3）抑
              促进神经炎症的发生。miR⁃124通过靶向调节神经                         制神经毒性，减少神经元凋亡，减轻神经炎症，发挥

              元凋亡和神经炎症反应相关基因的表达参与了 PD                           神经保护作用       ［49］ 。以上研究均证实 miR⁃124 在 PD
              的发生发展。                                            的病理机制中通过负性调节与损害神经元相关的
              2.1  miR⁃124改善细胞自噬和神经元凋亡参与PD                      靶基因发挥正向保护作用。
                  神经元中蛋白质的积累和异常折叠是大多数                           2.2  miR⁃124介导神经炎症反应参与PD
              神经退行性疾病的病理特点，细胞自噬有助于清除                                 活化的小胶质细胞和星形胶质细胞及其释放
              受损的细胞器和蛋白质聚集体等，多巴胺神经元中                            的促炎因子和抗炎因子是中枢神经系统发生神经
              由聚集的α⁃syn组成的路易小体是PD较为典型的病                         炎症反应的主要特点。Mcgeer 等            ［50］ 于 1988 年首次
              理特征之一，不溶性和突变的α⁃syn清除主要通过自                         发现PD 患者黑质多巴胺神经元周围存在大量活化
              噬途径实现，自噬功能障碍或缺乏阻碍了蛋白的清                            的小胶质细胞和星形胶质细胞。2006 年 Arai 等                 ［51］
              除，导致α⁃syn 在神经元积累。PD 的另一典型特征                       在PD患者的脑脊液和背侧纹状体中检测到TNF⁃α、
              是黑质多巴胺能神经元退行性变性凋亡，在 PD 的                          IL⁃β、IL⁃2、IL⁃4、IL⁃6 等细胞因子，在黑质检测到
              病理过程中，miR⁃124 通过调控多个与自噬和神经                        NF⁃κB、IFN⁃γ等细胞因子，活化的小胶质细胞、星形
              元凋亡相关的靶基因对多巴胺能神经元起保护作                             胶质细胞和细胞因子促进了黑质多巴胺能神经元
              用。                                                的退行性病变和凋亡，加重了PD的病程。STAT3是
                  Bim是调节小脑颗粒神经元细胞和皮质神经元                         一种在人体细胞广泛表达的转录调节因子，其在细
              等神经元凋亡的介质，1⁃甲基⁃4苯基⁃1，2，3，6⁃四氢                     胞因子等的作用下被激活，磷酸化的 STAT3 介导
              吡啶（1⁃methyl⁃4⁃phenyl⁃1，2，3，6⁃tetrahydropyridine，  Bcl⁃xL、Mcl⁃1 等相关凋亡基因的表达，诱导小胶质
              MPTP）诱导的 PD 模型中 miR⁃124 通过抑制 Bim 的                细胞活化，促进星形胶质细胞增生                ［52］ 。STAT3 是许
              表达调节细胞凋亡和损害的自噬过程，减少多巴胺                            多 miRNA 的靶基因。例如，在 PD 模型的小鼠黑质
              能神经元的缺失        ［40］ 。该课题组对miR⁃124进一步研             中 miR⁃93 通过靶向调节 STAT3 减轻了小胶质细胞
              究发现，抑制 miR⁃124 表达升高了 p⁃AMPK 蛋白的                   的活化，抑制了炎症反应，对PD小鼠神经元起到保
              表达水平，降低了 p⁃mTOR 的表达水平，miR⁃124 通                   护作用   ［53］ 。miR⁃124对STAT3的靶向调节作用在许
              过靶向调节AMPK/mTOR信号通路参与自噬过程和                         多疾病中有所涉及。miR⁃124通过靶向调节STAT3
              保护多巴胺能神经元          ［41］ 。然而 Chen 等 ［42］ 发现右旋      抑制结肠癌细胞的生长            ［54］ ，调节心肌梗死的炎症
              美托咪定通过升高 p⁃AMPK 和降低 mTOR 表达在                      和细胞凋亡      ［55］ ，介导膀胱癌的细胞增长、迁移和凋
                                                                                      ［57］
              PD中保护多巴胺能神经元，因此升高的p⁃AMPK和                         亡 ［56］ ，减少了抑郁样行为 。
              降低的 p⁃mTOR 在 PD 中对多巴胺能神经元是正向                           NF⁃κB 信号通路作为较为经典的信号通路，参
              保护作用还是增加了其凋亡有待进一步实验验证。                            与机体的免疫应答和炎症反应等病理生理过程，并
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