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第44卷第1期                 夏经纬，沈 波. 肠道微生物在肺癌发生发展及治疗中的研究进展［J］.
                  2024年1月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（01）：130-137                       ·131 ·


                病理学类型和分级较为复杂，使许多患者错过了治
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                疗的最佳时机，导致预后不佳。目前肺癌治疗手段
                较为丰富，除标准化疗、放疗外，免疫检查点抑制剂                               肠道和肺部的微生物群通过代谢物和细胞因
               （immune checkpoint inhibitor，ICI）单药或联合治疗           子在淋巴和血液循环中形成了复杂的相互关系。
                也已成为驱动基因阴性晚期 NSCLC 患者的一线标                         这一肠⁃肺轴可以改变肺部的免疫与防御应答状
                准治疗。                                              态。有研究表明，人体微生物可以在不同的生态
                    肠道微生物群，一个由细菌、病毒、古细菌和真                         位之间共享，因此肠道菌群的代谢物变化也会一
                菌组成的生态系统，影响营养物质生物转化、免疫                            定程度上影响肺部菌群的环境特征                  ［23］ 。肠道菌群
                反应和异生物代谢等功能，是宿主生理的重要组成                            可通过不同调控机制对肺癌的发生发展产生影响
                部分 。这些微生物群至少包含38万亿个细菌                     ［6-7］ ，  （表 1）。
                    ［5］
                主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成，其细菌基因数量                            2.1  肠道菌群诱导慢性炎症促进肺癌发生发展
                约为人类基因组的100倍 ，因此，它们被视为一种                              研究表明，慢性炎症可能导致 DNA 突变或缺
                                      ［8］
                潜在的“人体器官”，在免疫调节和代谢功能等方面                           失，进而诱导肿瘤细胞的形成并异常增殖，促进肺
                具有重要作用。众多研究表明，肠道微生物群失调                            癌发生。此外，肿瘤微环境中的炎症因子还有促进
                可能与包括恶性肿瘤在内的许多疾病的发生发展                             肿瘤生长及侵袭转移的作用             ［24］ 。研究发现，肺部局
                          ［9］
                有密切关系 ，多种环境因素可能影响这些微生物                            部微生物共生菌可以刺激骨髓细胞产生依赖于
                群的稳态，导致炎症反应，影响细胞增殖和凋亡，引                           MyD88 的白介素（interleukin，IL）⁃1β和 IL⁃23，诱导
                发基因组不稳定性，促进血管生成和影响肿瘤干细                            Vγ6 Vδ1 γδT细胞的增殖和活化，进而产生IL⁃17和
                                                                      +
                                                                          +
                胞等  ［10］ 。此外，肠道菌群和宿主细胞之间的相互作                      其他效应分子以促进炎症和肿瘤细胞增殖                     ［25］ 。此
                用在调节局部和全身许多生理功能方面起着至关                             外，肺癌患者的肠道微生物群含有丰富的普雷沃
                重要的作用     ［11］ 。它们可以影响宿主的局部微环境                    氏菌（Prevotella copri），而在小鼠动物实验中，富集
                和免疫系统功能，从而对肿瘤的治疗应答及治疗并                            Prevotella copri 的小鼠表现出免疫功能失调并发
                发症等产生影响 。                                         生肺部炎症。普雷沃氏菌能够通过 Toll 样受体
                              ［12］
                    与此同时，研究显示，肠道菌群与肺癌的发生                         （Toll⁃like receptors，TLR）4 识 别 并 结 合 脂 多 糖
                发展（肠⁃肺轴）之间的关系受到了广泛的关注                     ［13］ 。  （lipopolysaccharide，LPS），启 动 MyD88/NF⁃ κB 信
                肠道菌群可以通过肠⁃肺轴维持肺部的免疫功能，从                           号通路，促进炎症反应的产生并分泌干扰素⁃γ
                而降低肺部病变甚至恶性进展的可能。但当肠道                            （interferon γ，IFN⁃γ）、IL⁃18、IL⁃1β和肿瘤坏死因子⁃α
                菌群失调时，肠道黏膜屏障及免疫功能受损，有害                           （tumor necrosis factor⁃α，TNF⁃α）等免疫细胞因子      ［26］ 。
                微生物群通过肠⁃肺轴改变肺部微生物组成，形成炎                           这些研究表明，肺癌患者的肠道菌群可能通过肠⁃肺
                性微环境，诱导细胞损伤，引发DNA损伤，分泌有害                          轴诱导肺部慢性炎症的发生和损伤免疫功能，从而
                代谢产物，促进血管生成和影响肿瘤干细胞等，这                            促进肺癌的发生发展。
                些都可能导致肺部免疫稳态的破坏，抑制免疫监视                            2.2  肠道菌群诱导DNA损伤促进肺癌发生发展
                作用，促进肺癌的发生和发展             ［14-16］ 。                   在肿瘤的发生和发展中，基因改变是一个关键
                    在肿瘤治疗领域，肠道菌群和治疗药物之间的                          影响因素。研究发现，Wnt 信号通路可能参与肿瘤
                相互作用也受到了关注。菌群对治疗药物的影响机                            形成，是小肠早期恶性病变的主要遗传改变的一部
                制十分复杂，包括通过代谢途径和免疫介导的方式                            分。p53作为一种肿瘤抑制因子可以防止Wnt信号
                调节化疗和免疫治疗药物的疗效和不良反应                      ［17-20］ 。  通路被激活，从而抑制肿瘤的形成             ［27-28］ 。然而，肠道
                最近研究还发现肠道菌群对肿瘤患者使用ICI治疗                           菌群代谢物没食子酸（gallic acid）却能诱导 p53 突
                有着重要影响      ［13，21-22］ 。                          变，使其由抑癌基因转变为癌基因，并激活Wnt信号
                    本文主要针对肠道微生物与肺癌的发生发展、                          通路，导致肿瘤形成          ［29- 30］ 。尽管之前的研究认为
                治疗疗效相关性进行讨论，以期更好地理解此类肿                            Wnt 信号通路主要与结肠癌的发生密切相关，但通
                瘤的发生发展机制，了解宿主⁃微生物群在致癌过程                           过对大量肺癌样本的生物信息学分析发现，该通路
                中的相互作用，以及寻找微生物群在肿瘤诊断、治                            在肺癌细胞和已扩散的肺癌细胞中也保持高度活
                疗和预防等方面的潜在价值。                                     跃，这表明它可能与肺癌的转移、扩散和复发密切
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