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第44卷第12期             陆方舟，殷祉洋，胡本慧. 神经调控技术在糖尿病神经病变干预中的研究进展［J］.
                 2024年12月                    南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（12）：1735-1744                      ·1737 ·


                机制尚不完全清楚，但现已明确高血糖引发的ROS                           对心率、血压和呼吸等产生明显影响。腹迷走神经
                增加会导致周围神经损伤，影响迷走神经。早在                             主干及其肝脏分支、胰腺分支成为调节血糖的潜在
                1980 年，Watkins 等 ［31］ 即提出糖尿病患者持续性心                刺激靶点。Yin等       ［37］ 在T2DM大鼠模型中，通过在膈
                动过速可能是由于迷走神经损伤所致，且心率变异                            下的背侧迷走神经干植入电极实现靶向 VNS，发现
                可能是DAN的最早体征。                                      5 Hz 低频 VNS 通过增强迷走神经传出活动和胰高
                    DAN所致CAN的主要临床表现包括HRV下降，                       血糖素样肽⁃1的释放降低血糖，且其降糖效果最显
                静息心动过速，直立性低血压，QT 间期延长等                    ［29］ 。  著。Payne 等   ［38］ 在 T2DM 大鼠模型中，评估了多种
                HRV 降低是亚临床 CAN 的最早临床表现。在临床                        VNS 策略对血糖及血糖调节激素的影响，并发现
                CAN中，静息性心动过速和运动耐量降低可能在早                           40 kHz高频VNS可以降低胰高血糖素水平，对治疗
                期阶段可见。在早期临床CAN患者中，心率会提高                           T2DM有潜在的应用价值。而后Payne等               ［39］ 在T2DM
                              ［32］
                至 90~130 次/min   。此类 HRV 降低对腺苷/ATP 反              模型中，通过低频（15 Hz）与高频（26 kHz）刺激的组
                应不佳，提示重度CAN患者出现了交感神经功能丧                           合，实现对腹部迷走神经前干传出神经束的可逆
                        ［33］
                失的症状 。                                            性、选择性刺激，降低了胰高血糖素的分泌，起到了
                    心脏直立性低血压和交感神经支配功能紊乱                           可 重 复 且 持 续 性 的 降 糖 作 用 。 Waataja 等      ［40］ 在
                是严重 CAN 的表现      ［34］ 。据估计，6%~32%的糖尿病             T2DM 大鼠和猪模型中，首次同时独立调控迷走神

                患者存在直立性低血压。除了血压下降≥20 mmHg                         经 2 个靶点，通过低频（1 Hz）刺激迷走神经胰腺分
                等标准外，CAN 还可能出现其他症状，如头晕、晕                          支与高频交流电（5 kHz）刺激迷走神经肝分支的组
                厥、视力改变、频繁跌倒和夜间高血压，这是交感神                           合，增强了对血糖的控制，为T2DM干预提供了一种
                                  ［35］
                经活动反常增加所致 。                                       调控血糖的新方法。在针对 T1DM 的干预中，Dirr
                                                                  等 ［41］ 在T1DM小鼠模型中提出了识别迷走神经胰腺
                3 神经调控技术
                                                                  分支的方法。Dirr 等      ［42］ 进一步通过电刺激该分支，
                3.1  对因干预                                         发现胰岛直径增加和链脲佐菌素（streptozocin，STZ）
                    良好的血糖控制是防止和延缓 DN 进展的关                         处理的小鼠胰岛素再次升高，为迷走神经胰腺分支
                键。神经调控技术在 DN 的原发病——糖尿病的                           电刺激干预 T1DM 提供了可能的技术方案。Guyot
                干预中崭露头角，提供了全新的治疗途径。其中，                            等 ［43］ 则通过电刺激胰腺交感神经，抑制了 T 细胞向
                神经电刺激调控、神经超声调控和光遗传学调控这                            胰岛迁移及促炎因子如IL⁃2、IL⁃6的表达，从而延缓
                3个方面的研究展示了对糖尿病干预的新思路和潜在                           T1DM的进展。因此，可以明确的是，远端迷走神经
                机制，为未来DN的干预提供了新的有效治疗策略。                           可以作为神经刺激的靶点，并且可以通过加快VNS
                3.1.1  神经电刺激调控                                    的放电频率以减轻炎症状态和降低血糖水平。但
                    近年来，大量研究证实了颈迷走神经刺激                            是，有些问题尚未明晰，比如电刺激频率和电刺激
               （cervical vagus nerve stimulation，cVNS）、腹迷走神经      时间是否会对促进胰岛素分泌和降糖等刺激效果
                刺激、经皮耳迷走神经刺激（transcutaneous auricular             产生影响？两次电刺激的间隔时间是否会带来差
                vagus nerve stimulation，taVNS）等在血糖调节和糖尿           异？这些问题仍需要进一步研究。
                病疼痛干预方面的重要作用，表明迷走神经刺激                                 taVNS 是一种非植入式的新型 VNS 疗法，基于
               （vagus nerve stimulation，VNS）技术具备干预 DN 的           传统VNS及迷走神经解剖特点发展而来，无创无痛
                潜力。其中，cVNS通常通过在颈部植入神经电极直                          且具备更高的安全性          ［44］ 。Zhang 等 ［45］ 在 T2DM 大鼠
                接向迷走神经发送电脉冲来实现。Horn 等                  ［36］ 通过    模型中发现taVNS能显著升高糖尿病肥胖大鼠血清
                采用基于水凝胶的多接触电极环绕大鼠颈迷走神                             胰岛素含量，低强度的 taVNS 还能显著降低大鼠空
                经，发现cVNS在腹迷走神经中产生神经活动，证明                          腹血糖；临床研究还发现，taVNS可明显降低糖耐量
                了该选择性cVNS方法在治疗迷走神经调节有关的                           受损患者空腹血糖及糖化血红蛋白，并改善胰岛素
                代谢、炎症、心血管等疾病的潜力。                                  抵抗，为 taVNS 调节血糖提供了有力的临床证据。
                    刺激颈迷走神经可能引起明显的“脱靶效应”，                         Yu等 ［46］ 进一步在T2DM大鼠模型中发现taVNS不仅
                而腹迷走神经位于支配心脏和肺部的迷走神经分                             对糖尿病肥胖大鼠有降体重、降血糖的抗糖尿病作
                支的远端，刺激过程中避开了胸部区域，因此不会                            用，还可通过抑制其边缘区域 P2X7R 表达，逆转其
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