Page 164 - 南京医科大学自然版
P. 164

第45卷第6期
               ·902 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年6月


              于1922年提出，并命名为Hallervorden⁃Spatz 综合征               但头颅 MR 可见典型“虎眼征”。Baumeister 等             ［12］ 曾
              或苍白球黑质红核色素变性，后因伦理争议逐渐                             报道 1 例伴 PANK2 基因突变的经典型 PKAN 患者，
              被弃用。随着分子遗传学的发展，NBIA 谱系已明                          其“虎眼征”在病程中消失了，表明疾病影像学改变
              确了 15 种致病基因，划分为 14 种疾病亚型，现采                       与疾病临床症状、病情变化并不一致。既往研究认
              用“突变蛋白相关性神经变性病”命名。PKAN 由                          为 PANK2 基因突变与“虎眼征”之间存在高度相
              20p12.3~p13 染色体上的 PANK2 基因突变所致，故                  关性  ［13］ ，伴 PANK2 基因突变者均可见“虎眼征”，阴
              命名为泛酸激酶相关性神经变性病 。                                 性患者仅见苍白球低信号。然而目前研究证实这
                                             ［3］
                  PKAN 临床表现多样，异质性强，研究发现发                        一观点并不绝对，“虎眼征”并非PKAN特异表现，在
              病年龄与病情进展相关，起病越晚，生存期可能越                            其他疾病也可见到，且有少部分伴基因突变的PKAN
                ［4］
              长 。根据发病年龄和临床特点，分为早发经典型                            患者始终未见“虎眼征”，也有患者存在“虎眼征”但不
              PKAN和晚发非典型PKAN 。经典型PKAN平均发                        伴PANK2基因突变       ［14-15］ 。然而这些都是极罕见的情
                                     ［5］
              病年龄 3~6 岁，临床表现相对一致，以肌张力障碍、                        况，“虎眼征”仍是诊断 PKAN 必不可少的影像学依
              步态异常等锥体外系症状为主，常伴锥体束症状、                            据。
              认知障碍及视网膜色素变性，病情进展相对较快且                                 本例患者全外显子基因检测显示为 PANK2 基
              非匀速线性，明显的恶化期和较长的稳定期交替出                            因复合杂合变异，位于第5外显子1 172位碱基T被
              现，绝大多数患者于发病后 10~15 年内丧失行走能                        A 替换（T1172A），导致第 391 位氨基酸由异亮氨酸
              力。非典型 PKAN 发病年龄跨度较大，儿童晚期至                         变为天冬酰胺，位于第3外显子1 039位碱基G被C
              成年均可发病，以言语障碍和精神症状为特点，可                            替换（G1039C），导致第347位的天冬氨酸变为了组氨
              以是首发或唯一临床表现，震颤和帕金森综合征具                            酸。患者所携带的 c.1172T>A（p.Ile391Asn）变异为
              有特异性，运动损害相对较轻，多无视网膜病变，病                           PANK2基因编码区错义变异，目前已在多例神经退
              情进展缓慢，发病后 15~40 年内丧失行走能力，有                        行性病变患者中报道，且与本患者临床特征及影像
                                     ［6］
              报道称中国患者多为此型 。极少数患者起病早但                            学特征一致，证明此为致病相关变异。另外，与该
              病程进展慢或起病晚而进展快，有些学者将其归类                            变异同一氨基酸位置的其他错义变异 p.Ile391Thr，
                        ［7］
              为“中间型” 。一项关于亚洲人和白种人PKAN患                          也在相关病例中被报道。患者所携带的c.1039G>C
              者临床表型的研究认为其临床表现具有种族差异                            （p.Asp347His）变异为错义变异。该变异在大规模
              性，亚洲患者以构音障碍和肌张力障碍常见，认知                            人群频率数据库gnomAD中有2例杂合子报道，未见
              障碍较少，而白种人临床表现更复杂，锥体束征、精                           纯合子报道，但目前尚未有文献报道其致病性。
              神症状及震颤麻痹更常见 。有报道称非典型                              PKAN 为常染色体隐性遗传，致病基因 PANK2 位于
                                       ［8］
              PKAN 患者中，伴 PANK2 基因突变者常伴精神症状                      染色体20p13，主要表达于线粒体，是泛酸生物合成
              和言语障碍，而无突变者常无此表现 。本例患者                            辅酶 A（coenzyme A，CoA）过程中的关键调节酶，
                                               ［9］
              成年起病，以精神症状为首发，主要表现为构音困                            CoA在能量代谢、脂肪酸代谢、神经递质和谷胱甘肽
              难、肌张力障碍、姿势异常等，基因检测证实PANK2                         代谢等多种重要代谢途径中起着核心作用。当
              突变，符合非典型PKAN诊断。                                   PANK2 基因突变时，将导致 CoA 合成受阻、半胱氨
                  本例患者头颅 MRI⁃T2 加权像显示苍白球周边                      酸及其中间产物积聚，这些底物易于在铁离子催化
              低信号围绕着前内侧高信号，呈典型“虎眼征”。高                           下快速发生氧化，产生自由基并使脂质过氧化等，从
                                                                                                        ［16］
              信号是由于组织水肿和胶质细胞增生所致，低信号                            而对细胞产生毒性作用引起神经元变性坏死 。现
              则反映此处有铁沉积。尽管铁沉积于苍白球和黑                             已报道 100 多种 PANK2 基因突变，具有遗传异质
              质是明确的病理表现，但其为病因还是后果，目前                            性，包括碱基缺失、重复、插入、无义和错义突变等，
              尚无定论。部分研究认为脂质代谢的改变和/或线                            以无义和错义突变为主，可以是纯合、杂合或复合
              粒体以及溶酶体缺陷促使了疾病发生和进展，进而                            杂合突变     ［17］ 。在中国，由于近亲结婚者较少，携带
              导致铁沉积      ［10］ 。既往多项研究发现疾病早期阶段                   纯合基因突变患者的比例较其他国家明显低。
                                   ［11］
              头颅 MR 可无“虎眼征” ，学者们认为该疾病临床                         PANK2基因的7个外显子均已检测到变异发生，但其
              特征早于影像学改变。然而，有研究者发现部分确                            分布是不均匀的，亚洲人集中在第3、4号外显子，而
              诊为PKAN的患者，其兄弟姐妹虽无任何临床表现，                          欧洲人突变热点在第6外显子 。这表明 PANK2 基
                                                                                           ［8］
   159   160   161   162   163   164   165   166   167   168