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第45卷第8期             黄剑康，景香香. 基于肿瘤声动力疗法的三阴性乳腺癌治疗的前期研究进展［J］.
                  2025年8月                     南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（8）：1211-1218                      ·1215 ·


                效率评估、MTT检测、ROS生成检测和FACS分析表                        而共同促成乏氧TME         ［44］ 。此外，大多数声敏剂依赖
                明，Dox⁃AuNCs⁃BSA 是一种完美的三联化疗/光热/                    氧（通过消耗 O2产生 ROS 用以杀伤肿瘤细胞），在
                声敏剂，可最大限度地提高协同抗肿瘤治疗效果，                            SDT 过程中会进一步加剧肿瘤内的缺氧，形成恶性
                并减少化疗药物剂量相关的不良反应。                                 循环，严重限制了SDT 的疗效。研究者采取了多种
                2.3.4  SDT协同铁死亡诱导                                 策略来调节肿瘤乏氧，例如氧微泡               ［26-27］ 、金属 ［45］ 或过
                    铁死亡是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、                          氧化氢酶在肿瘤原位与H2O2反应产生氧、载氧全氟
                坏死、自噬的新型细胞程序性死亡方式，其特征在                            化碳  ［19］ 或血红蛋白等。有研究将替拉扎明（tirapaza⁃
                于细胞内铁离子积累、脂质过氧化水平升高，最终                            mine，TPZ）引入，与SDT相协同，将低氧TME作为有
                导致细胞死亡      ［40］ 。作为一种肿瘤抑制机制，诱导肿                  利因素，触发低氧靶向治疗，实现协同治疗。在乏
                瘤细胞发生铁死亡可以达到肿瘤治疗的目的。诱                             氧条件下，TPZ可被肿瘤细胞内还原酶代谢，产生高
                导铁死亡的手段包括使用特定铁死亡诱导剂，调                             度细胞毒性的 ROS，导致 DNA 链断裂，从而破坏肿
                节 细 胞 内 环 境 以 及 调 控 细 胞 的 基 因 表 达 等 。             瘤细胞。如Xue等       ［46］ 通过引入SDT诱导的乏氧激活
                Wang 等 ［41］ 将 SDT 与铁死亡诱导相结合设计出一种                  型前药 TPZ，显著增强了 SDT 协同化疗和免疫疗法
                新型靶向纳米系统，通过将声敏剂 IR780 和铁死亡                        抗4T1 TNBC 细胞的疗效。此外还有研究通过共递
                激活剂RSL⁃3包裹在生物相容性聚乳酸羟基乙酸纳                          送氧化磷酸化阻断药物到肿瘤内，限制肿瘤细胞内
                米粒子中，形成“Mito⁃Bomb”（命名为 IRP NPs）。该                 线粒体氧化呼吸链的耗氧，从而相对性地提高TME
                纳米体系中的 IR780 被用于介导线粒体靶向 SDT。                      的氧浓度 。
                                                                          ［47］
                RSL⁃3通过抑制抗氧化系统中谷胱甘肽过氧化物酶4                         2.3.6  SDT协同线粒体自噬抑制
               （glutathione peroxidase 4，GPX4）的活性，诱导肿瘤                线粒体除了作为产能细胞器外还参与细胞坏
                细胞发生铁死亡，从而重塑肿瘤代谢，使肿瘤细胞                            死和程序性凋亡过程，并且对细胞的代谢和存活起
                对 SDT 诱导的凋亡极其敏感。研究者通过各种体                          着至关重要的作用         ［48］ 。自噬作为一种细胞保护机
                内外实验也进一步证实了这种协同疗法对TNBC的                           制，能够清除多余或功能失调的线粒体，并维持线
                可行性，并发现 RSL⁃3 可以通过抑制缺氧诱导因子                        粒体数量的精细调节，以平衡细胞内的稳态。因
                和诱导 ROS 产生来提高 SDT 的协同抗 TNBC 效果。                   而，在癌症的发生发展过程中，调节线粒体自噬的
                Cao 等 ［42］ 除了单一地将 SDT 与铁死亡相结合，还通                  平衡，既可以促进癌细胞的发生发展，亦可以产生
                过直接引入金属离子及其他药物来共同增强基于                             抑制作用    ［49］ 。PINK/Parkin 通路为线粒体自噬的经
                SDT 的协同抗肿瘤效应。通过将 Fe 和 Mn 引入声                      典途径，在正常线粒体中，PINK1持续被转运到线粒
                                                2+
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                敏剂TCPP中，并负载上小分子偶氮引发剂AIPH，设                        体内膜并立即被降解，因此水平较低                  ［50］ 。然而，当
                计 出 一 种 新 型 诊 疗 系 统 FTM@AM。 这 种 新 型               线粒体膜电位受损时，PINK1稳定在外膜上，并在外
                FTM@AM介导的增强型SDT，通过打破TME对铁死                        膜表面形成一个大型复合物，复合物会将 Parkin 招
                亡进程的抑制并攻击细胞骨架中的 f⁃肌动蛋白，在                          募到受损的线粒体处，共同导致线粒体外膜蛋白的
                时间和空间上有效抑制了恶性 TNBC 的侵袭，为高                         泛素化，并最终导致线粒体自噬               ［51］ 。Zheng 等 ［52］ 将
                侵袭性TNBC的精准治疗提供了新的策略。                              SDT 与线粒体自噬抑制相结合，通过一种基于有机
                2.3.5  SDT协同肿瘤乏氧微环境调节                             金属化合物（M）的功能化的两亲性聚合物 PEI⁃
                    TME是一个复杂的微环境体系，其特异性的乏                         PEG5000⁃C18⁃M 依次连接黑磷（BP）纳米片和铂铜
                氧状态为其特征之一。既往研究表明，近90%实体                           合金（PtCu3）纳米笼，制备出了BP⁃M⁃PtCu3液态Z型
                肿瘤中的氧浓度低于正常组织器官                ［43-44］ 。导致这一      异质结构。这种基于M的Z型结构延长了声激活的
                乏氧微环境形成的因素繁多，主要是因为在肿瘤形                            电子和空穴的分离时间，从而在超声刺激下高效产
                成过程中血管内皮细胞受各种致癌因素损伤，血管                            生 ROS。而且 PtCu3释放的 Cu 通过减少磷空位的
                                                                                             2+
                内皮细胞水肿进而导致管腔狭窄、血供减少，与具                            形成加速 BP 的降解，导致细胞内磷酸盐离子积累、
                有高增殖活性和高代谢能力的癌细胞相协同，共同                            溶酶体 pH 升高和溶酶体水解酶失活，因此溶酶体
                形成局部的乏氧状态。这种乏氧状态虽能诱导促                             无法水解自噬溶酶体内受损的线粒体，导致受损的
                血管生成因子的表达，但由于调控的失衡及血管成                            线粒体持续存在，而这些线粒体无法有效地为癌细
                熟障碍，血管内皮排列紊乱，形成无功能的血管，进                           胞提供能量，从而阻止癌细胞在氧化应激下的自我
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