Page 36 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2025年第9期
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第45卷第9期
               ·1248 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年9月


                                                                因诊断性能的基础上，本研究首次提出将 ZNF671
              3 讨    论
                                                                与 SOX1 联合建模，构建 CIN2+诊断模型。其中
                  本 研 究 证 实 ，随 着 病 理 进 展 ，SOX1、JAM3、            ZNF671 主要反映从低级别到高级别组织学结果的
              ZNF671、DLX1 4 个宿主基因的 DNA 甲基化水平呈                   表观遗传改变，提示其可用于早期预警，而SOX1则
              现递增趋势，且在CIN2+组中显著高于CIN1-组，这                       在高级别组织学向癌症进展中更具诊断价值，倾向
              一现象与表观遗传学理论高度一致：癌变过程中全                            指示癌变进展。两者在不同病程阶段的甲基化特
              基因组呈现整体低甲基化             ［18］ 及抑癌基因启动子区            征表现出互补性，使得联合模型在训练集与测试集
              高甲基化的特征性改变 。                                      中展现出优于单基因的性能指标，特异性进一步提
                                   ［19］
                  需要指出的是，不同组织学分组策略下，部分                          升。本研究不仅验证了ZNF671作为关键标志物在
              基因的统计显著性存在差异。虽然 SOX1、JAM3 和                       临床分流中的价值，并构建了覆盖“早期预警⁃晚期
              DLX1的DNA甲基化水平在低级别与高级别组织学                          进展”更广泛病程的 DNA 甲基化联合模型，拓展了
              组间差异不显著，但在 CIN1-/CIN2+二分类中差异                      宫颈癌分流策略的精准诊断新路径。
              显著。这种差异可归因于甲基化的累积性改变、二                                 在HPV筛查背景下，如何在高敏感性的基础上
              分类分析更强的统计效能；此外，CIN2+是当前指南                         提升分流的特异性，是当前筛查策略优化的关键。
              建议的干预节点，对应的DNA甲基化水平可能已达                           本研究构建的联合模型能够在 HPV16/18 阳性人群
              到功能失调阈值，更易在分析中显示出差异。因                             中提供额外风险信息，尽管灵敏度一般，但特异度
              此，本研究支持采用 CIN2+作为临床分流的关键节                         达到 87%，有望作为有效的补充筛查工具，帮助降
              点，并进一步验证DNA甲基化标志物在此背景下的                           低不必要的阴道镜转诊率。需注意的是，模型性能
              应用价值。                                             高度依赖截断值设定。在临床推广中，如高危人群
                  ZNF671在单基因分析中表现最佳，其灵敏度和                       识别的初筛可采用高灵敏度截断值；避免过度阴道
              特异性的平衡性优于其他基因，且具有较高的诊断                            镜检查的分流则优先高特异度截断值，以实现场景
              效能。商业化试剂盒宫安丽 在其诊断评分中也对                            化应用。
                                        ®
              ZNF671 赋予较大权重，特异性约 87%，但灵敏度一                           此外，目前已有多项研究探讨了其他宿主基因
              般 ［20］ ，这与本研究结果一致，提示该标志物更适用                       在宫颈癌甲基化筛查中的应用价值。例如，PAX1
              于高特异性筛查场景，如 HPV16/18 阳性人群的分                       基因甲基化在HPV阳性女性中用于CIN2+检测时，其
              流。ZNF671 属于转录因子 KRAB⁃ZF 家族，广泛参                    灵敏度为73.50%、特异度为70.28%；当与HPV16/18
              与细胞增殖、迁移和转移等生物过程的调控                    ［21］ 。已    分型联合筛查时，灵敏度提升至 80.34%，但特异度
              有研究表明，ZNF671在多种肿瘤中存在表达下调现                         下降至46.50%    ［26］ 。在hr⁃HPV阳性人群中，PAX1甲
              象，作为多个致癌信号通路的负调节因子，呈现一                            基化检测的灵敏度为 53.85%，特异度为 86.52%               ［27］ 。
              定的组织特异性作用。例如，ZNF671 能够结合                          另有一项纳入44例hr⁃HPV感染者的小样本研究显
              MAPK6 启动子区并抑制其转录，从而阻断 MAPK6                       示，CADM1甲基化检测对CIN2+的灵敏度为80.9%、
              介导的细胞增殖和迁移通路             ［22］ ；也能通过抑制Wnt/         特异度为40%      ［28］ 。不同研究间结果存在一定差异，
              β⁃catenin 信号通路及其下游靶基因 CyclinD1 和                  可能与研究人群构成、样本量规模、检测技术平台
              MMP9 的表达，进而抑制肿瘤的生长与转移                     ［23］ 。  及甲基化截断值设定等因素相关。因此，未来仍需
              本研究发现 ZNF671 在 CIN2+中出现高频甲基化，                     在统一检测体系与标准化评价框架下，在多中心、
              这一表观遗传改变可能导致基因沉默，并在宫颈病变                           大样本队列中系统性比较不同甲基化标志物组合
              的发展过程中发挥重要作用。尽管ZNF671性能优                          在各类筛查人群中的诊断效能与适用性，为筛查策
              异，但单基因标志物可能无法全面反映疾病异质性。                           略优化提供更充分的循证依据与转化应用基础。
                  多位点联合检测被认为是提高 DNA 甲基化检                             尽管本研究构建的联合模型表现出良好的诊
              测性能的有效策略         ［24］ ，但如何科学组合不同标志物               断效能，但仍然存在一些局限性。目前研究证明血
              以覆盖宫颈病变进展的关键阶段，仍缺乏系统研                             浆 ［29］ 或尿液 ［30-31］ 来源的样本也能进行 DNA 甲基化
              究。SOX1 在宫颈癌中作为抑癌基因，主要通过抑                          分析，后续研究可探索其在无创筛查中的应用价
              制Wnt/β⁃catenin 通路活性以及下游靶基因表达，进                    值。此外，单独依赖宿主基因甲基化可能会限制检
              而抑制细胞生长、侵袭与转移             ［25］ 。在系统评估单基           测性能。本研究未整合 HPV 数据，而既往研究表
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