Page 157 - 《南京医科大学学报》自然科学版2026年第2期
P. 157

第46卷第2期       王雅茹，任晓艳，蔡忠鹤，等. 1例ABO血型系统B*等位基因c.28G>A突变致B抗原减弱的遗传学
                  2026年2月                  分析［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（2）：309－314                    ·313 ·


                主要是在这 2 个外显子编码序列上               ［7-8］ 。ABO 亚型     部RNA二级结构的稳定性，但异常剪接增强子的出
                的分子遗传基础非常复杂，涉及ABO基因编码区的                           现，很可能通过扰乱剪接复合体的正常组装动力学，
                单核苷酸变异、插入/缺失以及启动子、增强子或剪                           最终导致剪接效率下降。这一生物信息学预测与已
                切位点等调控元件的突变，这些变异可通过影响糖                            发表的minigene实验证据相互印证 ，共同将抗原减
                                                                                                 ［5］
                基转移酶的活性、稳定性或表达量，最终导致抗原                            弱机制明确地指向“RNA剪接异常”。然而，本研究
                表型的改变     ［9-12］ 。但是近年来也有诸多关于非编码                  主要依赖生物信息学预测和家系关联分析，虽有文献
                区及非催化区域基因突变导致 ABO 血型抗原表达                          支持，但本研究并未对先证者mRNA进行直接测序以
                异常的报道     ［13-14］ 。这些突变可能通过影响转录效                  捕获其体内真实的剪接产物，这是本研究的局限。
                率、mRNA 剪接或蛋白翻译后加工等机制导致抗原                              从临床诊断的角度看，本研究的发现具有重要
                弱表达，极大地拓展了对ABO血型系统遗传多样性                           实践价值。传统的 ABO 亚型分子检测多聚焦于第
                的认知。本研究通过家系调查、基因测序与生物信                            6、7外显子的催化结构域，而本研究结果表明，对于
                息学分析，在中国人群中鉴定了一个由ABO血型基                           位于第1外显子等非催化编码区且涉及高度保守位
                因第1外显子c.28G>A 突变导致的新型A1Bweak 亚                    点的突变，应充分考虑其对 RNA 剪接的潜在影响。
                型，并从RNA剪接调控层面深化了对ABO基因非催                          对于在编码区发现的“同义”或“良性”错义突变，若
                化区突变致病机制的理解。第1外显子编码的N端                            其位于外显子末端或靠近剪接位点，也应当评估其
                胞质尾区和跨膜区，虽不直接参与催化，但对于糖                            对 RNA 剪接的潜在影响，以避免误判。因此，在临
                基转移酶在内质网和高尔基体中的正确锚定、空间                            床 ABO 定型疑难病例中，有必要拓展检测范围，并
                构象以及与其他分子的相互作用至关重要                   ［15-16］ 。先   结合生物信息学工具进行综合评估，这对于精准诊
                证者及其母亲均携带c.28G>A杂合突变且表现一致                         断、保障输血安全具有积极意义。
                的A1Bweak 表型，而其未携带该突变的父亲表型正                            利益冲突声明：
                常，符合常染色体共显性遗传规律，形成了基因型                                所有作者均声明不存在任何可能影响本研究成果的财
                                                                  务或个人利益冲突。
                与表型共分离的有力证据。
                                                                      Conflict of Interests：
                    在机制探讨层面，生物信息学分析构建了一个
                                                                      All authors declare no financial or personal interests that
                从进化保守性到分子通路的清晰证据链。首先，进
                                                                  could have influenced the work reported in this paper.
                化保守性分析表明第 10 位甘氨酸在多个哺乳动物                              作者贡献声明：
                中高度保守，提示该位点对维持蛋白功能至关重                                 王雅茹负责实验操作，论文初稿撰写；任晓艳负责数据
                要，其变异易产生表型后果。随后，TMHMM跨膜拓                          分析；蔡忠鹤负责数据整理；李萌负责数据审核；何婷负责研
                扑预测提供了一个关键信息：该突变位于蛋白质的                            究构思，项目指导，论文最终审阅与定稿。
                胞质尾区，且不改变其固有的跨膜结构。这一发现                                Author’s Contributions：
                与 PolyPhen⁃2 的“良性”预测相结合，共同排除了该                        WANG Yaru was responsible for experimental perfor⁃
                突变通过破坏蛋白质跨膜定位或三维结构而直接                             mance，writing original draft；REN Xiaoyan was responsible for
                损害酶活性的可能性。上述发现将研究焦点转向                             data analysis；CAI Zhonghe was responsible for data curation；LI
                                                                  Meng was responsible for data verification；HE Ting was respon⁃
                转录后调控层面。本研究揭示，c.28G>A 突变可能
                                                                  sible for research conception，project supervision，review and
                通过创建 1 个新的 SC35 剪接因子高亲和力结合位
                                                                  editing.
                点来发挥作用。SC35（SRSF2）作为重要的 SR 蛋白
                                                                 ［参考文献］
                家族成员，主要通过结合外显子剪接增强子（exonic
                splicing enhancer，ESE）促进剪接位点的识别和使                ［1］ ABEGAZ S B. Human ABO blood groups and their associ⁃
                                                                       ations with different diseases［J］. Biomed Res Int，2021，
                用 。本研究中新生成的ESE位点位于第1外显子
                  ［17］
                                                                       2021：6629060
                末端，且它紧邻第 1 个内含子的 5′剪接位点。本研
                                                                 ［2］ YING Y L，HONG X Z，XU X G，et al. Molecular basis of
                究推测，这一新位点可能通过异常招募剪接因子，
                                                                       ABO variants including identification of 16 novel ABO
                竞争性干扰下游内含子的正常剪接，或诱导产生隐
                                                                       subgroup alleles in Chinese Han population［J］. Transfus
                匿剪接位点，最终导致部分内含子滞留或外显子跳                                 Med Hemother，2020，47（2）：160-166
                跃，生成含有部分内含子序列或缺失关键编码区的                           ［3］ YAMAMOTO F. A historical overview of advances in mo⁃
                异常转录本。尽管RNAfold预测显示其并未改变局                              lecular genetic/genomic studies of the ABO blood group
   152   153   154   155   156   157   158   159   160