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第41卷第10期 苏忆玲，陆 齐. lncRNA⁃miRNA⁃mRNA轴与心血管疾病发病相关性的研究进展［J］.
2021年10月 南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（10）：1552-1557,1564 ·1553 ·

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RNA、天然反义转录本和长链非编码 RNA 。 内皮细胞激活促进，随后炎症细胞募集、平滑肌细
长链非编码RNA（long non⁃coding RNA，lncRNA） 胞增殖 ［22-23］ 。新出现的证据表明，lncRNA、miRNA在
是最广泛的 ncRNA 亚群，涉及多种 CVD 危险因素， 血管疾病中发挥重要作用 ［24-25］ 。动脉内膜中的氧化
包括病理性肥大、血管疾病、血脂异常和代谢综合 低密度脂蛋白（oxidation low lipoprotein，ox⁃LDL）通
征 等 ［6］ 。 lncRNA 是 长 度 大 于 200 个 核 苷 酸 的 过介导内皮功能障碍或激活内皮细胞，促进 AS 的
ncRNA，其作用机制与亚细胞定位有关。定位于细 发展 ［26］ 。人冠状动脉内皮细胞在 ox⁃LDL 刺激后，
胞质的 lncRNA 主要影响 mRNA 的稳定性 ，调节 Malat1 表达升高，并可通过影响 miR⁃155 抑制炎性
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翻译潜能 ，或者作为竞争性内源 RNA（competing 细胞因子的释放，从而增加细胞信号转导抑制因子 1
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endogenous RNA，ceRNA） 等发挥作用。而定位于 （SOSC1）水平，抑制JAK⁃STAT通路，抑制AS ［27］ 。血
细胞核的 lncRNA 则主要通过调节染色质发挥作 管平滑肌细胞是 AS 发展的关键因素 ［28］ 。人主动脉
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用，包括染色质的结构 、重塑 等，或与 DNA 相互 平滑肌细胞（HASMC）经 ox⁃LDL 刺激后，TNK2⁃AS1
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作用形成 RNA⁃DNA 复合物以重编程基因表达 ，充 表达上调，并可以作为 miR⁃150⁃5p 的 ceRNA 调节
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当分子支架，激活或抑制转录 。 血管内皮生长因子 A（VEGFA）和成纤维细胞生长
微小 RNA（microRNA，miRNA）是最具代表性 因子 1（FGF1）的表达促进细胞的增殖和迁移，促进
的小分子非编码RNA类，主要引发基因表达的转录 AS斑块的形成 ［29］ 。HASMC在经血小板衍生生长因
后调节。miRNA长约22个核苷酸，其主要作用是通 子刺激后，SNHG16表达上调，通过生物信息学分析
过结合和沉默特定的目标 mRNA 来抑制蛋白质的 和荧光素酶报告基因测定证实 SNHG16 通过作为
表达，从而降低蛋白质的合成 ［14］ 。鉴于miRNA与多 miR ⁃ 205 的 ceRNA 调 节 Smad2 表 达 也 可 促 进
种心血管疾病相关，如心肌肥厚、心律失常、高血压 HASMC 增殖和迁移 ［30］ 。巨噬细胞衍生而来的泡沫
等 ［15］ ，因此可以将 miRNA 和 lncRNA 结合起来讨论 细胞可形成最早的粥样硬化病变中的脂质条纹，在
其在CVD中的作用机制。 ox⁃LDL 刺激人巨噬细胞后，UCA1 靶向 miR⁃206 加
此外，目前多种研究表明lncRNA可以与miRNA 重氧化应激和凋亡，促进AS ［31］ 。平行于血管腔表面
相互作用。lncRNA在转录过程中类似于mRNA，并 的层流切应力在调节抗炎、抗粘连和抗AS中起关键
具有结构相似性。因此，除靶向 mRNA 以外，RNA 作用，从而影响AS的发展。人脐静脉内皮细胞经过
诱 导 的 沉 默 复 合 物 中 的 miRNA 还 可 靶 向 调 节 层流切应力处理后，AF131217.1 表达升高，随后靶
lncRNA，并通过不完美的碱基配对降低其结构和功 向 miR⁃128⁃3p/KLF4 轴通过抑制内皮细胞炎症，在
能稳定性 ［16］ 。有趣的是，miRNA也可以通过某些机 AS 的发病机制中起抗 AS 的作用 ［32］ 。由此可知，
制增强 lncRNA表达。研究表明成熟的细胞质miR⁃ lncRNA⁃miRNA⁃mRNA轴与AS息息相关（表1）。
NA可以进入细胞核并调节 mRNA 和 ncRNA 的核 2.2 心肌梗死（myocardial infarction，MI）
转录 ［17］ 。而“microRNA sponges”机制 ［18］ 以及随后提 由急性冠状动脉闭塞引起的急性心肌梗死是
出的伪靶假说、稀释效应和天然miRNA海绵等理论 CVD患者死亡的主要原因之一，每年疾病影响范围
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被总结成的ceRNA假说 表明，带有miRNA反应元 超过 700 万人 ［33］ 。ceRNA 是 lncRNA 调节 CVD 进展
件的天然 ceRNA 在细胞内可以通过与靶 miRNA 结 的新形式，该功能已被广泛报道用于调节心脏重塑、
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合而竞争阻断其功能。作为细胞内最重要的 ceR⁃ 血管平滑肌和内皮细胞的行为 。MI的主要原因是
NA 之一，lncRNA 可能参与 lncRNA⁃miRNA⁃mRNA 血液供应的长期中断，导致心脏某些部位缺乏营养和
途径 ［19］ 。在 ceRNA 网络中，lncRNA 可以通过自身 氧气，最终导致死亡 。研究发现缺氧损伤的 H9c2
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的 miRNA 反应元件吸附目标 miRNA，并抑制由 细胞中 ANRIL 表达显著增强，沉默 ANRIL 可加重
miRNA 介导的靶向 mRNA 降解，这也是 lncRNA 参 缺氧诱导的损伤，并通过调节 miR⁃7⁃5p 增加 SIRT1
与的常见转录后调控机制之一 。 表达，在缺氧损伤的 H9c2 细胞中发挥心脏保护作
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用，为治疗MI提供新思路 。缺血⁃再灌注损伤（I/R）
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2 各种心血管疾病中的lncRNA⁃miRNA⁃mRNA轴
是MI患者心脏保护的关键治疗靶点 ［36］ 。I/R发病机
2.1 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS） 制主要集中在氧自由基、钙超载、炎症反应、线粒体损
动脉粥样硬化是世界范围内 CVD 死亡的主要 伤、细胞死亡、内皮细胞损伤和自噬 ［37-38］ 。而自噬是
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原因 ［21］ ，其发展是一个复杂的病理化过程，最初由 衰老、炎症、肿瘤代谢和心血管疾病的重要过程 ，在