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第41卷第10期
·1548 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2021年10月
线时的 2.38 mmol/L 降低到平均 0.78 mmol/L。经过 从而减少致动脉粥样硬化的脂质和脂蛋白的产生，
平均 2.2 年的随访，Evolocumab 治疗显著降低了主 包括 LDL⁃C。对于高 LDL⁃C 血症合并 ASCVD 的患
要终点的风险（复合心血管死亡、心肌梗死、卒中、 者，米泊美生可有效降低LDL⁃C 水平 ［41］ 。米泊美生
不稳定心绞痛住院或冠状动脉血管重建）15%，但是 可以降低家族性高胆固醇血症患者的 LDL⁃C，并有
［4］ ［42］
两组的全因死亡率和心血管死亡率无差异 。OD⁃ 潜在的降低 ASCVD 的效果 。尽管可以有效降低
DYSSEY 试验纳入了18 924例1年内发生过急性冠 LDL⁃C，但是注射部位反应、肝脂肪变性、肝酶升高
脉综合征或不稳定心绞痛的患者，虽然已接受最大耐 和流感样症状等安全终点事件的增加，可能会极大
受剂量他汀类药物治疗，但LDL⁃C仍然≥1.8 mmol/L， 限制米泊美生的使用 。
［43］
试验组加用 Alirocumab，对照组给予安慰剂。试验 2.6 其他胆固醇管理药物
组 12 个月时 LDL⁃C的平均水平从2.38 mmol/L降低到 靶向抑制 PCSK9 的小分子干扰 RNA（siRNA）：
1.24 mmol/L。在平均 2.8 年的随访后，主要结果（包 在一项入组了 1 617 例 ASCVD 或高风险的 ASCVD
括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性中风或 患者的临床研究中，这些患者尽管接受最大耐受剂
需要住院治疗的不稳定心绞痛）相对降低15% 。此 量他汀类药物（联用或不联用依折麦布）但 LDL⁃C
［5］
外，在ODDYSSEY试验中联合用药组降低了全因死 水平仍升高。在该研究中，受试人群在0、3个月各皮
亡率，减少了再住院的人数，但不能降低心血管死亡 下注射1次Inclisiran（一种siRNA制剂），此后每6个
率，但该结果还需要进一步临床试验进行验证 ［29-31］ 。 月皮下注射 1 次，结果表明 Inclisiran 可持续降低
现有临床研究结果表明尽可能地降低LDL⁃C依然是 LDL⁃C 水平超过 1 年，且尚未发现任何不良反应，
预防 ASCVD的有效手段，尤其是那些有新发心梗的 该试验还对比了单倍剂量（150 mg）与双倍剂量
［32］
患者 。虽然有一些案例报道PCSK9抑制剂会引起 （300 mg）药物注射的临床结果，使用双倍剂量的人
患者的认知障碍，但是 EBBINGHAUS 研究结果表 群LDL⁃C水平更低，且不会增加不良反应 ［44-45］ 。
明 PCSK9 抑制剂并不会增加神经系统损害，这与 ATP⁃柠檬酸裂解酶（ATP citrate lyase，ACL）抑
［33］
FOURIER和ODDYSSEY试验的安全性终点一致 。 制剂：在他汀类不耐受的人群中 ACL 联合依折麦
最常见的不良反应为注射部位的瘙痒及流感样症 布，可有效降低LDL⁃C水平，并可降低高敏C反应蛋
状。考虑到成本效益的问题，PCSK9 抑制剂的使 白（hsCRP） 。研究表明，在最大耐受他汀类的基
［46］
用尚难普及 ［34-35］ 。 础上加用ACL，可降低LDL⁃C 19.2 mg/dL，且不会增
［47］
2.4 微粒体甘油三酯转运蛋白（microsomal triglyc⁃ 加不良反应事件 。
eride transfer protein，MTP）抑制剂 除 LDL⁃C 的管控外，提高血浆高密度脂蛋白胆
MTP 将甘油三酯（TG）和磷脂从内质网转移到 固醇（high⁃density lipoprotein cholesterol，HDL⁃C）和
载脂蛋白 B（ApoB），这是极低密度脂蛋白（very low 降低脂蛋白Lp（a）的水平同样可以有效预防ASCVD
density lipoprotein，VLDL）形成的必要步骤，抑制 事件。胆固醇酯转移蛋白抑制剂（cholesteryl ester
MTP可以防止VLDL在肝脏和肠中的形成 ［36］ 。MTP transfer protein inhibitors，CETP）是血浆 HDL⁃C 的主
抑制剂洛美他派（Lamitapide）更多的用于家族性高 要调节器。研究表明，安塞曲匹（Anacetrapib）可以
胆固醇血症患者的治疗，同时作为他汀类的辅助治疗 提高HDL⁃C 水平104%，降低LDL⁃C 17%，并在平均
可有效降低LDL⁃C的水平 ［37-38］ ，但是该药物对ASCVD 随访 4.1 年后减少了 9%的 MACE，但由于该试验纳
结局的影响尚未确定 ［39］ 。洛美他派的使用可能会 入 30 000 万人，最终因绝对获益较低，该药物未能
引起肝脏脂肪含量的增加，以及胃肠道反应，胃肠 成功上市 ［48］ 。在稳定的他汀类治疗基础上，加用安
道不良反应呈剂量依赖性，但会随着药物使用时间 塞曲匹，与安慰剂对照组相比可降低LDL⁃C 37%，提
的延长而降低 ［40］ 。因此，使用洛美他派的患者需了 高HDL⁃C 118%，但是在减少MACE方面两组并没有
解药物，做好定期检测肝功能指标的准备。 差异 。Meta分析结果表明CETP类药物可以提高血
［49］
2.5 反义寡核苷酸 浆HDL⁃C 100%~130%，降低LDL⁃C约30%，有减少心
反义寡核苷酸米泊美生（Mipomersen），能够结 血管死亡率的趋势，但并不能减少全因死亡率 ［50］ 。
合ApoB⁃100上的信使 RNA（mRNA），引发mRNA分 最新研究表明对于 Lp（a）＞90~100 mg/dL 的人群，
子的选择性降解。经皮下注射后，寡核苷酸优先转 Lp（a）减 少 80% ~90% 可 降 低 ASCVD事件15% ~
运到肝脏，与特定的mRNA结合，阻止ApoB的翻译， 20%，Lp（a）绝对值降低50~90mg/dL，可降低 ASCVD 事
