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第41卷第10期 孙 冰，王海昌. 动脉粥样硬化性心血管疾病高危人群胆固醇管理的临床研究进展［J］.
2021年10月 南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（10）：1546-1551 ·1547 ·

LDL⁃C推荐靶标值为＜1.4 mmol/L且降幅＞50%，而 响脂溶性营养素吸收的降脂药物。依折麦布通过
对于 2 年内有主要不良心血管事件发生的极高危 抑制胆固醇吸收（最可能通过与 NPC1L1 蛋白相互
ASCVD人群，则可考虑降低为LDL⁃C＜1.0 mmol/L，对 作用），降低了脂蛋白胆固醇在肝脏中的循环量，肝
于高危ASCVD人群推荐LDL⁃C靶标值为＜1.8 mmol/L 脏反应性上调 LDLR，从而导致血液中清除更多的
且降幅＞50%，而中、低危人群的LDL⁃C靶标值分别 LDL，单药依折麦布可降低高胆固醇血症患者LDL⁃C
［3-6］ ［16-17］
为＜2.6 mmol/L、＜3.0 mmol/L 。本文将对降胆固 15%~22% 。 在 IMPROVE⁃IT 试 验 研 究 中 ，
醇药物的特点及不良反应进行综述，以期找出最合 18 144 例患者随机分为他汀类或他汀加依折麦布
理的治疗方案。 组，随访7年共5 314例患者存在ASCVD事件，辛伐
他汀联合依折麦布组 ASCVD 事件减少 170 例，辛
2 胆固醇药物治疗
伐他汀组的平均LDL⁃C为1.8 mmol/L，而服用依折麦
2.1 他汀类 布联合辛伐他汀的患者平均LDL⁃C为1.4 mmol/L，并
他汀类药物通过竞争性抑制 3⁃羟基⁃3⁃甲基戊 且联合用药组缺血性卒中的发生率降低了21%，该
二酸单酰辅酶A（HMG⁃CoA）活性，降低肝脏中胆固 实验的亚组分析指出对于糖尿病或具有 ASCVD 高
醇的合成。细胞内胆固醇浓度的降低导致肝细胞 风险的患者辛伐他汀联合依折麦布表现出了更好

表面低密度脂蛋白受体（low⁃density lipoprotein re⁃ 的疗效 ［3，18］ 。对于年龄≥75 岁的老年人，依折麦布
ceptor，LDLR）表达，使得从血液中提取的低密度脂 作为一级预防用药，具有潜在的预防 ASCVD 事件
蛋白（low⁃density lipoproteim，LDL）量增加，致使循 的作用，但还需进一步验证 ［19］ 。当治疗目标对他汀
环LDL⁃C浓度降低。降低LDL⁃C水平是他汀类药物 类药物不能耐受或即使使用最大剂量仍然无法有效
预防ASCVD的主要机制，除此之外他汀类药物抗炎 控制LDL⁃C时，依折麦布可作为二线治疗与他汀类药
和抗氧化作用同样与降低 ASCVD 发生率相关 ［7-9］ 。 物联合使用。依折麦布的不良反应有肝酶升高和肌
他汀类药物在一级和二级预防中显著降低 ASCVD 肉痛，尚未发现严重的不良反应。
的发病率和死亡率。荟萃分析共纳入 26 个随机 2.3 前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein conver⁃
对照试验共 17 000 例患者，结果表明 LDL⁃C 每降 tase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂
低 1 mmol/L 可降低 5 年全因死亡率 10%、心血管死 PCSK9 是一种含丝氨酸的蛋白，由肝细胞合成
亡率 20%、主要不良心血管事件（major adverse car⁃ 分泌，PCSK9与LDL 竞争性结合LDLR，导致机体通
diovascular events，MACE）23%以及卒中风险 17%， 过溶酶体降解LDL的水平降低，引起血浆LDL浓度
对人群的服药时间进行亚组分析，结果表明他汀类 升高。利用单克隆抗体PCSK9抑制剂，降低血浆中
药物服药时间越长获益越大，坚持服药 1 年以上的 PCSK9 的水平，导致肝细胞表面 LDLR 表达的增
人群 ASCVD 发生率下降幅度高于只服药 1 年的人 加，达到降低循环 LDL 的效果 ［20］ 。目前批准上市
群。研究表明，对非糖尿病且 10 年 ASCVD 发生风 的 PCSK9 抑制剂是两种完全的人单克隆抗体阿莫
险＜7.5%的人群进行了20年的随访，持续口服他汀 罗布单抗（Alirocumab）和依洛尤单抗（Evolocumab）。
［10］
类药物可使全因死亡率下降 18% 。Meta 分析纳 GLAGOV 试验结果表明在患者已经接受他汀类治疗
入28项随机对照试验，研究结果表明＞75岁的人群 的基础上，加用 Evolocumab 可有效减少冠状动脉
坚持口服他汀类药物依然可有效较少MACE事件的 粥样硬化斑块体积，但并不能改变斑块的组成成
发生 ［11］ ，而对于有高胆固醇血症的青少年，他汀类 分 ［21-22］ 。他汀类药物可增加循环PCSK9水平，因此
同样表现出了良好的安全性与耐受性 ［12］ 。横纹肌 PCSK9 抑制剂与他汀类联合用药可增加疗效 ［23-24］ 。
溶解是他汀类药物最严重的不良反应，发生率约为 最新临床试验表明 PCSK9 抑制可以有效降低高危
1/10万~3/10万，单纯肌肉疼痛发生率约10%~15%， ASCVD 患者的 LDL⁃C 水平，并减少 ASCVD 事件的
最新研究表明其可能是一种免疫介导的坏死性炎 发生 ［25-28］ 。两项大型的多中心临床试验对比了 PC⁃
性肌病 ［13］ 。他汀类虽可引起肝酶升高，但鲜有实质 SK9 抑制剂联合他汀类与单药他汀类的疗效，并已
性的损害，而新发糖尿病的发病风险主要呈剂量依 完成随访。在 FOURIER试验中，27 564例已经接受
赖性，他汀类药物不会增加罹患癌症的风险 ［14⁃15］ 。 他汀类药物治疗但LDL⁃C水平仍然高于1.8 mmol/L

2.2 胆固醇吸收抑制剂 的ASCVD患者随机分为 Evolocumab 组或安慰剂组
依折麦布是一种抑制肠道摄取胆固醇而不影 对照组。Evolocumab在48周时LDL⁃C的中位值从基