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第41卷第12期
·1840 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2021年12月
病机制复杂,难以研发普遍有效的治疗方法,给社 模型有很大的局限性,动物模型与人体具有物种差
会及医保带来巨大的成本负担 [32] 。Lan等 [33] 的研究 异性,可能会带来伦理问题,同时这些模型成本较
表明,从HCM患者的hiPSC细胞分化而来的心肌细 高,难以控制,并且通常无法准确模拟人体代谢、药
胞 含 有 肌 球 蛋 白 重 链 7(myosin heavy chain 7, 物疗效和免疫功能 [41] 。生物工程 3D 细胞平台,如
MYH7)的突变基因,并具有细胞肥大和异常钙处理 由人类原代细胞和干细胞衍生细胞组成的组织器
活性的特征,可以产生不规则搏动和心律失常。 官,模拟了许多存在于天然人类组织中的微环境条
Filippo 等 [34] 使用携带 MYH7 突变的 HCM 患者来源 件,也有助于减少心脏研究中实验动物的使用,因
的 hiPSC 细胞诱导分化出心脏类器官,发现与正常 此可能是临床前研究和转化医学的优秀工具。
人群来源的心脏类器官相比,HCM患者来源的心脏 Skardal 等 [42] 对一些美国食品和药物管理局召回的
类器官具有心律失常、搏动时间较短等心肌病的特 药物进行毒性检测,心脏类器官表现出心率下降、
点。这种 HCM 类器官疾病模型可能成为高通量检 不同部位的细胞死亡等毒性反应,同时心脏类器官
测和验证治疗HCM的新型治疗药物的平台。 与 2D 细胞耐受药物毒性的剂量有明显差异。Milis
据报道,心脏类器官既能产生自发的动作电 等 [43] 通过建立高通量生物工程心脏类器官平台,对
位,又能产生诱发的动作电位,并且与二维细胞模 105个具有促增殖潜力的小分子物质进行了功能筛
型相比具有更快的传导速度 [35] 。相比正常心脏组 选,发现了两种对心脏功能无明显影响的促增殖小
织,类器官的整体电生理学显得不成熟,但该技术 分子物质。
提供了对节律激活和致心律失常过程可视化和记 2.3 再生医学与治疗
录的机会。此外,心脏类器官可从遗传性心律失常 现代再生医学旨在通过同种异体移植,用相应
患者的特异性 hiPSC 细胞产生。Shinnawi 等 [36] 使用 的健康组织替代病变组织,然而,健康供体组织供
hiPSC 细胞诱导分化出短 QT 综合征(short QT inter⁃ 应的不足和固有的免疫排斥对受体患者体内移植
valsyndrome,SQTS)的心脏类器官疾病模型,诱导的 组织的长期存活和功能提出了挑战。hiPSC细胞和
hiPSC细胞来自家族遗传性的短QT综合征患者,患 类器官技术赋予研究人员从少量的患者体细胞或
者的亚家族型电压门控钾通道(potassium voltage⁃ 容易获得的组织中开发同基因或与人类淋巴细胞
gated channel subfamily H member 2,KCNH2)基因有 抗原匹配的类器官的能力。许多研究已经证明了
1 个杂合错义突变,该心脏类器官的动作电位持续 类器官技术具有替代器官的潜力。Nie等 [44] 发现当
时间明显短于正常hiPSC细胞诱导分化的心脏类器 肝脏类器官移植到急性肝衰竭小鼠中时,可以恢复
官。这证实了类器官技术具有体外模拟SQTS 的能 小鼠的肝功能并提高小鼠的存活率。Gao 等 [45] 将
力,并为病理性QT间期缩短提供了新的机制见解。 hiPSC 细胞诱导生成的心肌细胞制造成人类心肌
2.2 药物试验 补片,将其植入患有心肌梗死的猪体内,可以显著
人类药物开发的主要挑战之一是临床药物试 改善猪的心脏功能,减少心脏梗死面积,提高心肌
验在后期的失败风险,这与巨大的成本负担有关。 细胞的存活率。类器官技术也可能成为遗传基因
心律失常等心脏不良反应是 66 种药物停药的最常 缺陷疾病的一种治疗措施。Shinnawi 等 [36] 通过
见原因 [37] 。据估计,约45%的停药和约30%的药物 CRISPR 技术纠正 SQTS 患者心脏类器官细胞中的
应用限制是由于不必要的心血管效应 [38] 。这些药 KCNH2 基因的突变,产生了正常的心脏类器官。
物不良事件通常仅发生在临床阶段,因为药物反应
3 总结与展望
和不良反应的临床前评估是在常规2D细胞或非转
化动物模型中进行的 [39] 。传统的体外2D培养是无 心脏类器官作为新一代的研究模型,在过去10年
数科学发现的基础,但并不能准确地概括体内 3D 迅速发展,具有传统细胞和动物模型不具备的优
细胞微环境。与3D系统相比,在2D生长的细胞经 势,极大地促进了心血管疾病的相关研究,在疾病
历了培养基表面形态、培养基质硬度、细胞⁃细胞/细 建模、机制研究、药物试验、再生医疗和治疗等方面
胞⁃基质相互作用以及可溶性生物调节因子的作 有着广泛的应用前景,但目前心脏类器官的研究仍
用。因此,2D条件下培养的细胞的转录组和蛋白质 然存在一些问题。第一,心脏类器官大多数只含有
组可以发生显著改变,可能产生不代表体内细胞生 单一的细胞,没有组织微环境,如免疫系统和神经
理学的实验结果 [40] 。用于临床前药物研究的动物 系统 [46] ;第二,目前心脏类器官的生成需要添加外