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第41卷第12期 曹 杨,舒 磊,冯旰珠. 呼吸道及肠道菌群在慢性阻塞性肺病发病机制中的研究进展[J].
2021年12月 南京医科大学学报(自然科学版),2021,41(12):1843-1849 ·1845 ·
性损害可持续存在。烟草的暴露致使肺部先天性 扰乱呼吸道微生物生态系统,使之进入失调状态,
防御能力受损,上气道潜的在定植菌(potentially 引发气道促炎反应中发挥关键作用 [33] 。因此,针对
pathogenic microorganisms,PPM)通过呼吸的抽吸过 变形菌门嗜血杆菌属进行适当干预可能是COPD防
程进入下呼吸道,引起气道上皮受损、诱发免疫细 治的一个潜在选择。
胞激活,此过程周而复始形成恶性循环,即“恶性循 3.4 药物治疗对COPD呼吸道菌群的影响
环假说”理论 [28] 。Sethi 等 [29] 通过对稳定期 COPD 戒 糖皮质激素及抗生素治疗是COPD急性加重期
烟者(戒烟>1 年)、健康戒烟者(既往吸烟目前已戒 治疗过程中最常用的药物。相关研究表明,这两类
烟>1 年)及健康非吸烟者(既往从未吸烟)的 BALF 药物的应用可改变COPD患者下呼吸道的菌群。接
检测后发现:34.6%(9/26)COPD 患者,0%(0/20)的 受糖皮质激素治疗的 COPD 患者下呼吸道菌群α多
健康戒烟者及 6.7%(1/15)非吸烟者存在 PPM,如流 样性下降,嗜血杆菌和莫拉菌丰度增加,链球菌属
感嗜血杆菌(占比 26.9%),COPD 组的中性粒细胞 丰度下降,而抗生素的使用则可观察到与上述相反
[27]
量、白介素⁃8(interleukin⁃8,IL⁃8)和金属蛋白酶⁃9 的结果 。
(metalloproteinase ⁃ 9,MMP ⁃ 9)水 平 显 著 增 加 ,且 微生物群落由多种微生物物种组成,各物种间
COPD组BALF中的内毒素水平明显高于另外两组, 既需要争夺空间和资源,又需要相互协同相互作
仅COPD组可见PPM,该研究结果表明香烟烟雾是导 用,这种现象可用“关键物种”假说来解释:即相对
致COPD发病及气道内致病菌群定植的一个独立的 较低的细菌丰度的微小变化,也可能对其微生物群
[30]
危险因素,且戒烟后可持续存在。Wang等 对COPD 落组成结构产生较大影响,从而改变机体的疾病状
目前吸烟、COPD已戒烟及健康对照组的吸烟、未吸 态,似有“牵一发而动全身”的现象 。
[34]
烟状态下的痰液菌群研究后发现,健康吸烟组较
4 肠道微生物菌群对COPD的影响及治疗价值
COPD 吸烟组患者气道中的变形菌门,嗜血杆菌属
丰度明显增高;有趣的是,COPD 吸烟组较 COPD 已 HMP 表明人类肠道中有 1×10 ~1×10 个微生
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戒烟组气道内变形菌门、嗜血杆菌属反而显著下 物,其细菌种类达1 000多种 [11] 。在门水平上,高丰
降,从而验证了“吸烟导致COPD气道炎症和菌群紊 度菌门主要为厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放
乱,且戒烟不能逆转该进程”这一观点,符合“恶性 线菌门,其中厚壁菌门和拟杆菌门占所有菌门的
循环假说”理论。 90%;在属水平上,最常见菌为双歧杆菌(Bifdobacte⁃
3.3 COPD急性加重期菌群变化 rium),拟杆菌属,乳杆菌(Lactobacillus),肠球菌(En⁃
COPD患者呼吸道菌群不仅与正常人群存在差 terococcus),链球菌和柔嫩梭菌(Faecalibacterium),
异,而且即使同一患者,其急性加重前后微生物群 其核心菌门与下呼吸道核心菌门相似 [35-36] 。
落也有不同。Wang等 [27] 研究发现,在急性加重期呼 根据与宿主的关系肠道菌群可分为共生菌、条
吸道菌群较稳定期有显著变化,急性加重期菌群多 件致病菌和病原菌。其中,共生菌能刺激并提高身
样性降低,变形菌门尤以嗜血杆菌、莫氏菌丰度增 体的免疫机能,共生菌中的乳杆菌、拟杆菌、双歧杆
加,厚壁菌门中葡萄球菌显著下降。Sun等 在研究 菌、梭状芽胞杆菌(Clostridium)等可将膳食纤维发
[31]
了15例COPD患者急性加重D1(加重期)、D7及D14 酵成短链脂肪酸(short chain fatty acid,SCFA),这些
[27]
(缓解期)气道分泌液的菌群后,得出与Wang等 类 SCFA 包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸等有机酸,它们在
似的结果,加重期较缓解期莫氏菌丰度增加了5%, 调节肠道及呼吸道微生物菌群平衡和机体免疫中
嗜血杆菌增加3.0%,链球菌则减少3.8%;Molyneaux 发挥着重要作用 [37-39] 。近年来提出的“肠⁃肺”轴理论
等 [32] 研究发现,COPD 患者感染鼻病毒(rhinovirus) 表明,呼吸道与肠道间存在病理生理的相互作用 。
[40]
后其致病流感嗜血杆菌丰度显著增加。这些研究 有研究表明,COPD患者肠道通透性较健康人群高,
表明,COPD 急性加重在很大程度上与微生物多样 而肠道高通透性可引起细菌或其产物移位从而导
性降低及变形菌比例的增加有关。 致相应组织部位的炎症,肠道菌群代谢产物三聚氰
由上述可见,COPD 患者是无论稳定期还是急 胺 ⁃ N ⁃ 氧 化 物(trimethylamine ⁃ N ⁃ oxide,TMAO)与
性加重期,抑或吸烟,均可见下呼吸道以变形菌门 COPD患者的远期病死率增加有关;另有研究显示,
尤其是嗜血杆菌增加为主。因此有理由推测,嗜血 肠道益生菌对常见呼吸系统疾病,如支气管哮喘、
杆菌可能系 COPD 患者呼吸道的“关键物种”,其在 COPD、CF 及肺癌等有干预和治疗效应 [41-43] 。且不