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第41卷第12期 曹 杨，舒 磊，冯旰珠. 呼吸道及肠道菌群在慢性阻塞性肺病发病机制中的研究进展［J］.
2021年12月 南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（12）：1843-1849 ·1845 ·

性损害可持续存在。烟草的暴露致使肺部先天性 扰乱呼吸道微生物生态系统，使之进入失调状态，
防御能力受损，上气道潜的在定植菌（potentially 引发气道促炎反应中发挥关键作用 ［33］ 。因此，针对
pathogenic microorganisms，PPM）通过呼吸的抽吸过 变形菌门嗜血杆菌属进行适当干预可能是COPD防
程进入下呼吸道，引起气道上皮受损、诱发免疫细 治的一个潜在选择。
胞激活，此过程周而复始形成恶性循环，即“恶性循 3.4 药物治疗对COPD呼吸道菌群的影响
环假说”理论 ［28］ 。Sethi 等 ［29］ 通过对稳定期 COPD 戒 糖皮质激素及抗生素治疗是COPD急性加重期
烟者（戒烟>1 年）、健康戒烟者（既往吸烟目前已戒 治疗过程中最常用的药物。相关研究表明，这两类

烟>1 年）及健康非吸烟者（既往从未吸烟）的 BALF 药物的应用可改变COPD患者下呼吸道的菌群。接
检测后发现：34.6%（9/26）COPD 患者，0%（0/20）的 受糖皮质激素治疗的 COPD 患者下呼吸道菌群α多
健康戒烟者及 6.7%（1/15）非吸烟者存在 PPM，如流 样性下降，嗜血杆菌和莫拉菌丰度增加，链球菌属
感嗜血杆菌（占比 26.9%），COPD 组的中性粒细胞 丰度下降，而抗生素的使用则可观察到与上述相反
［27］
量、白介素⁃8（interleukin⁃8，IL⁃8）和金属蛋白酶⁃9 的结果 。
（metalloproteinase ⁃ 9，MMP ⁃ 9）水 平 显 著 增 加 ，且 微生物群落由多种微生物物种组成，各物种间
COPD组BALF中的内毒素水平明显高于另外两组， 既需要争夺空间和资源，又需要相互协同相互作
仅COPD组可见PPM，该研究结果表明香烟烟雾是导 用，这种现象可用“关键物种”假说来解释：即相对
致COPD发病及气道内致病菌群定植的一个独立的 较低的细菌丰度的微小变化，也可能对其微生物群
［30］
危险因素，且戒烟后可持续存在。Wang等 对COPD 落组成结构产生较大影响，从而改变机体的疾病状
目前吸烟、COPD已戒烟及健康对照组的吸烟、未吸 态，似有“牵一发而动全身”的现象 。
［34］
烟状态下的痰液菌群研究后发现，健康吸烟组较
4 肠道微生物菌群对COPD的影响及治疗价值
COPD 吸烟组患者气道中的变形菌门，嗜血杆菌属
丰度明显增高；有趣的是，COPD 吸烟组较 COPD 已 HMP 表明人类肠道中有 1×10 ~1×10 个微生
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戒烟组气道内变形菌门、嗜血杆菌属反而显著下 物，其细菌种类达1 000多种 ［11］ 。在门水平上，高丰
降，从而验证了“吸烟导致COPD气道炎症和菌群紊 度菌门主要为厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放
乱，且戒烟不能逆转该进程”这一观点，符合“恶性 线菌门，其中厚壁菌门和拟杆菌门占所有菌门的
循环假说”理论。 90%；在属水平上，最常见菌为双歧杆菌（Bifdobacte⁃
3.3 COPD急性加重期菌群变化 rium），拟杆菌属，乳杆菌（Lactobacillus），肠球菌（En⁃
COPD患者呼吸道菌群不仅与正常人群存在差 terococcus），链球菌和柔嫩梭菌（Faecalibacterium），
异，而且即使同一患者，其急性加重前后微生物群 其核心菌门与下呼吸道核心菌门相似 ［35-36］ 。
落也有不同。Wang等 ［27］ 研究发现，在急性加重期呼 根据与宿主的关系肠道菌群可分为共生菌、条
吸道菌群较稳定期有显著变化，急性加重期菌群多 件致病菌和病原菌。其中，共生菌能刺激并提高身
样性降低，变形菌门尤以嗜血杆菌、莫氏菌丰度增 体的免疫机能，共生菌中的乳杆菌、拟杆菌、双歧杆
加，厚壁菌门中葡萄球菌显著下降。Sun等 在研究 菌、梭状芽胞杆菌（Clostridium）等可将膳食纤维发
［31］
了15例COPD患者急性加重D1（加重期）、D7及D14 酵成短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），这些
［27］
（缓解期）气道分泌液的菌群后，得出与Wang等 类 SCFA 包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸等有机酸，它们在
似的结果，加重期较缓解期莫氏菌丰度增加了5%， 调节肠道及呼吸道微生物菌群平衡和机体免疫中

嗜血杆菌增加3.0%，链球菌则减少3.8%；Molyneaux 发挥着重要作用 ［37-39］ 。近年来提出的“肠⁃肺”轴理论
等 ［32］ 研究发现，COPD 患者感染鼻病毒（rhinovirus） 表明，呼吸道与肠道间存在病理生理的相互作用 。
［40］
后其致病流感嗜血杆菌丰度显著增加。这些研究 有研究表明，COPD患者肠道通透性较健康人群高，
表明，COPD 急性加重在很大程度上与微生物多样 而肠道高通透性可引起细菌或其产物移位从而导
性降低及变形菌比例的增加有关。 致相应组织部位的炎症，肠道菌群代谢产物三聚氰
由上述可见，COPD 患者是无论稳定期还是急 胺 ⁃ N ⁃ 氧 化 物（trimethylamine ⁃ N ⁃ oxide，TMAO）与
性加重期，抑或吸烟，均可见下呼吸道以变形菌门 COPD患者的远期病死率增加有关；另有研究显示，
尤其是嗜血杆菌增加为主。因此有理由推测，嗜血 肠道益生菌对常见呼吸系统疾病，如支气管哮喘、
杆菌可能系 COPD 患者呼吸道的“关键物种”，其在 COPD、CF 及肺癌等有干预和治疗效应 ［41-43］ 。且不