Page 177 - 南京医科大学学报自然科学版

第41卷第7期 赵 雪，周巧利，顾 威. 1例黏多糖Ⅵ型患者ARSB基因复合杂合突变位点分析［J］.
2021年7月 南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（07）：1104-1108 ·1107 ·

白，导致蛋白质结构不完整 ［16］ ；图 2 中 Mutant2（p. Tyr175之间和Gln244与Glu247之间形成新的氢键，
H242delinsPLQVH）蛋白质结构可见小部分缺失，与 导致蛋白长度发生改变（图3）。
野生型相比，插入4个新的碱基，氨基酸侧链发生变
2 讨 论
化，原 His242 与 Tyr175 之间的氢键消失，His242 与
Glu243 之间的氢键消失，取而代之的是 Pro242 与 MPS Ⅵ常因第 5 染色体（5q13~q14）上的 ARSB
野生型 Mutant1 Mutant2

图2 Mutant1、Mutant2与野生型蛋白质三维结构对比图
野生型 Mutant2 育限制导致其语言及智力发育落后，尽管目前尚未
发现 ABSB 基因突变与智力发育之间的直接关系，
但不能排除该患者另一突变位点的影响。通过
SWISS⁃model 软件建立蛋白质三维结构图发现，与
野生型相比，该无义突变导致ARSB多肽过早终止，
产生无功能性截断蛋白，ARSB 基因编码的溶酶体
酶活性丧失，引起 GAG 异常代谢，产生相关临床表
型 ［16］ 。结合 ACMG 指南，c.979C>T（p.R327X）初步
图3 Mutant2与野生型氨基酸结构对比图 判定为致病性变异（PVS1+PS1+PM2）。
基因突变引起，该基因由8个71~885 bp的外显子和 His242 位于 ARSB 蛋白具有α/β拓扑结构并具
7 个内含子组成，转录合成了 2 228 bp 的 mRNA，编 有酶活性位点的结构域内，其变异可能影响 ARSB
码533个氨基酸的前体蛋白 ［17］ 。当其编码的参与黏 酶活性 ［21］ 。本研究中p.H242delinsPLQVH与野生型
多糖降解的溶酶体酶发生储存障碍时，GAG、DS、CS 相比，插入了4个新的碱基，导致氨基酸侧链发生变
不能降解，蓄积在溶酶体内，引起细胞损害，造成不 化，原 His242 与 Tyr175、Glu243 之间的氢键消失，
可逆的多器官功能障碍，一般无智力异常及神经退 Pro242与Tyr175、Gln244与Glu247之间形成新的氢
行性变 ［18-19］ 。本研究为了进一步明确临床 MPS 诊 键，引起蛋白质结构改变。其可能的致病机制是氨
断，指导临床治疗及判断预后，完善 MPS 相关基因 基酸侧链的变化引起非重复序列区域框内小插入/
测序和家系验证后发现了尚未报道的复合杂合突 缺失或终止密码丧失引起蛋白长度改变，导致溶酶
变：母源性无义突变 p.R327X 及父源性整码突变 p. 体酶的缺陷，ARSB 酶活性较低，最终导致 MPS Ⅵ。
H242delinsPLQVH。 既往研究发现当伴随同一染色体上的致病突变时，
2004 年 p.R327X 首次作为新发位点出现在报 p.V358M 多态性可导致 ARSB 活性的降低 ［22］ 。而已
道中，并被证实与严重的临床表型存在相关性 ［16］ 。 阅文献中尚无p.H242R纯合突变或单纯杂合突变的
Suarez⁃Guerrero 等 ［20］ 在 MPS Ⅵ的病理生理学、诊断 病例报道，故推测 p.H242delinsPLQVH 是否也可能
和治疗的相关研究中也指出p.R327X为病情快进展 同 p.V358M 一样，作为多态性位点与 p.R327X 并存
突变，患者骨骼系统异常比较明显，面部特征出现 时致病。致病性分析表明c.724_725insCCCTTCAG⁃
较早。本研究中患者生后3个月以脊柱发育异常为 GTCC（p.H242delinsPLQVH）为 疑 似 致 病 性 变 异
首发症状就诊，症状出现在早期，骨骼系统异常明 （PM2+PM3+PM4）。
显，与既往研究一致。患者同时存在语言发育障 本研究发现了 1 例尚未报道过的复合杂合突
碍，智力测试提示轻度弱智，考虑因听力受损及教 变，其父源性突变为新发现的突变位点，结合家系