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第42卷第10期
·1478 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2022年10月
水平蛋白质之一的 LC3⁃Ⅱ表达增高。研究也表 通过活细胞入侵同种细胞的entosis、由ROS和Kelch
明 PI3K⁃AKT⁃mTOR 信号参与红景天苷诱导的胃 样 ECH 关联蛋白 1 介导的 oxeiptosis 以及依赖碱性
癌自噬 [18] 。Kabeya 等 [19] 证明氧化应激也可诱导自 细胞内环境的碱死亡,这 4 种 PCD 在胃癌方面的研
噬,晚期胃癌二线治疗药伊立替康(irinotecan,IRI) 究知之甚少。虽然每种细胞死亡方式都有其自身
以浓度和时间依赖性方式上调 LC3⁃Ⅱ。透射电镜 的机制,但它们并不是独立的个体,彼此之间仍然
分析显示,IRI加速自噬体形成,但受到3⁃MA等自噬 有着联系,如ROS是铁死亡过程中不可缺少的组成
抑制剂的影响。Zhu等 发现ROS通过应激活化蛋白 部分,同时能够参与坏死性凋亡和细胞焦亡。LMP
[20]
激酶和p38⁃MAPK途径介导IRI诱导的胃癌自噬和生 不仅参与溶酶体依赖性细胞死亡,而且在自噬、坏
长抑制。此外,自噬与程序性死亡配体1(programmed 死性凋亡和铁死亡的诱导下放大细胞死亡信号,提
death⁃ligand 1,PD⁃L1)之间存在着新联系。自噬诱 高细胞死亡的复杂性。除了新型细胞死亡方式之
导剂雷帕霉素处理的胃癌细胞高表达 LC3B⁃Ⅱ并 间存在联系外,与经典的PCD如凋亡之间亦存在关
使另一个自噬相关标志物 p62/SQSTM1 和 PD⁃L1 降 系。凋亡是一种由基因控制有序的细胞死亡方式,
低 [21] ,表明雷帕霉素诱导自噬降低胃癌中 PD⁃L1 蛋 分为由膜受体(肿瘤坏死因子受体家族和死亡受体
白水平。总之,激活胃癌细胞中的自噬通路可以促 家族等)介导的外源性途径和由线粒体外膜通透
进细胞死亡,同时能够为缓解耐药现象,增强化疗 性启动的内源性途径两种方式。胃癌细胞中高水
效果提供理论依据。 平的 ROS 也可通过内质网应激和线粒体功能障
1.5 胃癌与溶酶体依赖性细胞死亡 碍诱导细胞凋亡 [26] 。此外,Caspase⁃3 不仅能切割
溶酶体依赖性细胞死亡主要是通过溶酶体膜 GSDME 引起焦亡,而且可协同 Caspase⁃9 诱导细胞
通透性(lysosomal membrane permeability,LMP)的变 凋亡,但是凋亡不会引起炎症反应且无溶血现象。
化来实现的。当LMP增加时,溶酶体中组织蛋白酶 1.7 新型细胞死亡方式的检测方法
B和组织蛋白酶D的释放会引发溶酶体依赖性细胞 PCD 作为机体多种免疫炎性疾病和癌症等病
死亡。组织蛋白酶抑制剂在许多情况下可以部分 理生理过程的重要参与者,检测其发生发展具有重
抑制由 LMP 介导的细胞死亡,如 NF⁃κB 通路的 要临床意义。表1列举这几种细胞死亡方式的常用
[22]
Spi2A 。相反,信号转导与转录激活因子 3 和 p53 检测方法。
蛋白上调组织蛋白酶 B、L 和 D 的水平,后者充当蛋
2 新型细胞死亡方式相关生物标志物在胃癌诊断
白酶促使细胞死亡。在用柚皮苷处理的 AGS 细胞
中的应用
中,作为溶酶体标志物的溶酶体相关膜蛋白 1 荧光
强度显著增强,组织蛋白酶 D 酶原蛋白水平显著降 目前胃癌的诊断方法主要依靠胃镜检查与组
低,重链组织蛋白酶D表达显著增加,促使柚皮苷诱 织病理学方法,但其属于有创检查且无法实时监
导LMP激活溶酶体依赖性细胞死亡,抑制癌细胞增 测。此外辅助诊断胃癌的血清学方法亦存在灵敏
殖 [23] 。这种PCD是通过作用LMP,促进溶酶体释放 度和特异度较差的缺陷。因此,可以通过探究胃癌
组织蛋白酶,达到抑制细胞增殖目的,为胃癌的治 中的新型细胞死亡方式,找寻新的生物标志物,为
疗提供一条新路径。 胃癌的诊断提供新方法。
1.6 胃癌与其他程序性细胞死亡方式的关系 硬脂酰辅酶A去饱和酶1 [27] 作为铁死亡负向调
NETosis 是由中性粒细胞介导的反应。中性粒 节因子被证明是胃癌的致癌基因,在93例胃癌病例
细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular trap,NET) 中表达上调并且与TNM分期和远处转移显著相关,
将染色质、组蛋白、颗粒和细胞质成分挤压在一起, 有望作为胃癌早期的生物标志物。Feng 等 [28] 阐明
再与入侵的微生物结合,并以高浓度的抑菌作用杀 通过 AMPK⁃mTOR 途径诱导自噬的三结构域蛋白
死细菌 [24] 。此前,Rayes 等 [25] 证实胃癌中 NET 水平 14在胃癌组织和细胞中稳定上调,是胃癌辅助诊断
升高,高水平的 NET 预示患者已处于癌症晚期,并 的指标。目前化疗药物已被广泛应用于胃癌的治
且中性粒细胞诱导的NETosis 能促进胃癌细胞的转 疗,但长期化疗所导致的获得性耐药也是不可避免
移。因此,抑制NETosis可有效控制肿瘤的转移,为 的,因此缓解化疗耐药至关重要。Peng 等 [29] 发现
NETosis 在胃癌治疗方面提供研究价值。另外,由 circCULN2 在胃癌组织中表达较低,ROC 曲线下面
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶⁃1 介导的 parthanatos、 积为 0.79,同时 circCULN2 通过 miR⁃142⁃3p⁃ROCK2