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第42卷第10期 臧嘉益,崔 明,景蓉蓉. 程序性细胞死亡方式在胃癌发生机制及诊疗中的研究进展[J].
2022年10月 南京医科大学学报(自然科学版),2022,42(10):1476-1481 ·1477 ·
后者与脂膜结合形成孔状结构,从而加速细胞周
1 新型细胞死亡方式在胃癌发生发展中的作用
期,抑制焦亡促进细胞增殖与恶化 [10] 。除了GSDMD
1.1 胃癌与铁死亡 还有其他Gasdermin分子也参与焦亡。Wang等 [11] 研
铁死亡是一种脂质过氧化物增加导致的铁依 究表明,切割的GSDME能导致5⁃氟脲嘧啶处理的胃
赖性细胞死亡。细胞内部铁离子异常积累和脂质 癌细胞发生焦亡。Caspase家族作为Gasdermin必需
过氧化被认为是铁死亡的诱因。核受体辅激活蛋 的上游活化信号在焦亡中也发挥关键作用,其中切
白4介导的铁蛋白自噬导致细胞内铁水平和活性氧 割GSDMD的有经典通路的Caspase⁃1和非经典通路
(reactive oxygen species,ROS)增加,促进铁死亡 。 的 Caspase⁃4/5/11,切割 GSDME 的 Caspase⁃3/8 [12] 。
[2]
然而这种调控铁含量介导的铁死亡现象仅在宫颈 含 NLR 家族 Pyrin 域蛋白 3(NLR family pyrin domain
[3]
[4]
癌 、胰腺癌 等肿瘤中被发现,在胃癌中尚未见 containing protein 3,NLRP3)具有激活 Caspase⁃1 并
报道。 诱导细胞焦亡的潜力。lncRNA ADAMTS9⁃AS2通过
目前胃癌中调控铁死亡的研究多集中于氧化 下调miR⁃223⁃3p激活NLRP3炎性体,使顺铂耐药的
应激的调节,主要分为 3 类:①直接作用谷胱甘肽 胃癌细胞Caspase⁃1活性增加,后者对IL⁃1β和IL⁃18
(glutathione,GSH)系统;②调控多不饱和脂肪酸 的前体进行切割并激活IL⁃1β和IL⁃18,诱导焦亡 。
[13]
(polyunsaturated fatty acids,PUFA)合成;③外泌体 此外,NLRP3功能易受外界物质或炎性体激活剂宿
介导的铁死亡。最经典的方式属于GSH途径,其组 主分子的刺激,从而被激活。如幽门螺杆菌分泌的
成中的谷胱甘肽过氧化物酶 4(glutathione peroxi⁃ CagA 蛋白 [14] 可激活 NLRP3 炎性体引起焦亡,产生
dase 4,GPX4)是铁死亡过程中必不可少的负调节 大量成熟的IL⁃1β,影响胃癌的发生发展。因此,深
剂。在胃癌细胞中半胱氨酸双加氧酶1的表达受抑 入研究细胞焦亡与胃癌之间的联系,可为其在胃癌
可恢复 GSH 水平,提高 GPX4 活性,阻止 ROS 生成, 诊疗中的潜在价值提供研究方向。
抑制铁死亡 [5] 。脂质代谢在铁死亡中起关键作 1.3 胃癌与坏死性凋亡
用,如胃癌中高水平的花生四烯酸和肾上腺素酸 坏死性凋亡是由细胞外刺激触发的死亡方
促进 PUFA 的合成,后者诱导脂质过氧化,激活铁 式,这会引起受体相互作用蛋白激酶(receptor⁃
[6]
[7]
死亡 。相反,Zhang等 发现硬脂酰辅酶A去饱和 interacting protein kinase,RIPK)磷酸化,导致混合系
酶 1 能将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸,加速 列蛋白激酶样结构域(mixed lineage kinase domain⁃
胃癌细胞增殖并抑制铁死亡。此外,癌症相关成纤 like,MLKL)募集。这种磷酸化使 MLKL 裂解质膜,
维细胞衍生的外泌体 能调节胃癌细胞中花生四烯 导致损伤相关分子模式分泌。坏死性凋亡主要是
[8]
酸脂氧合酶15表达,引起脂质ROS变化从而调控铁 依靠RIPK1和RIPK3的激活 [15] 。Guo等 [16] 证实具有
死亡和肿瘤进展。外泌体中的 lncFERO 通过调节 抗肿瘤活性的 celastrol 增加 RIP1 和 RIP3 的磷酸化
异质核核糖核蛋白A1和泛素特异蛋白酶7,抑制顺 水平,导致胃癌细胞坏死性凋亡,而抑制 RIPK1 活
铂和紫杉醇处理的胃癌细胞铁死亡,从而促使肿瘤 性的小分子Necrostatin⁃1可以减轻这种细胞的死亡
[7]
发展 。可见通过诱导胃癌细胞铁死亡,抑制肿瘤 效应。RIPK3是MLKL磷酸化激活坏死小体的关键
细胞增长、提高治疗敏感性,可为开发胃癌诊疗新 成分,而 MLKL 是坏死性凋亡的主要执行者。与正
策略提供新思路。 常组织相比,胃癌组织中 MLKL mRNA 水平显著降
1.2 胃癌与焦亡 低,MLKL 介导的细胞坏死性凋亡能力降低 [17] 。因
焦亡也被称为细胞的炎性坏死,是一种重要的 此,RIP1⁃RIP3⁃MLKL 激活坏死性凋亡抑制癌细胞
自然免疫反应。Brennan 等 证实沙门氏菌通过 增殖,这为胃癌靶向非凋亡细胞死亡途径的诊疗开
[9]
caspase⁃1 的促炎作用引发非特异性细胞膜渗漏, 辟了新道路。
诱导细胞死亡,至此揭开焦亡研究的序幕。之后 1.4 胃癌与自噬
研究表明,焦亡是由炎症小体介导切割包括消皮 自噬是一个连续的过程,由细胞膜吞噬自身的
素 D(gasdermin D,GSDMD)在内的多种 Gasdermin 细胞质蛋白或细胞器形成的自噬体引发。其调控
[18]
家族成员的 PCD。在胃癌细胞 SGC⁃7901 和 MKN⁃ 主要依赖于mTOR途径,包括PI3K⁃AKT⁃mTOR 和
45 中,GSDMD 表达低于正常胃上皮细胞,低表达 AMPK⁃TSC1/2⁃mTOR 等信号通路。在红景天苷诱
GSDMD导致其被切割释放出的N端片段减少,抑制 导的胃癌AGS细胞中有自噬体形成,并且反映自噬