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第42卷第10期 臧嘉益,崔 明,景蓉蓉. 程序性细胞死亡方式在胃癌发生机制及诊疗中的研究进展[J].
2022年10月 南京医科大学学报(自然科学版),2022,42(10):1476-1481 ·1479 ·
表1 程序性细胞死亡方式检测指标
Table 1 Detection indicators of programmed cell death
死亡方式 检测指标
凋亡 电镜观察凋亡小体,磷脂酰丝氨酸的外翻,线粒体膜电位,DNA片断化检测,Caspase⁃3/8/9,TUNEL
法,凋亡酶激活因子⁃1,B淋巴细胞瘤⁃2,肿瘤坏死因子受体家族
铁死亡 电镜观察线粒体变小与膜密度增高,丙二醛,铁离子含量,ROS 水平,谷胱甘肽,线粒体膜电位,
GPX4,溶质载体家族7成员11,长链酯酰辅酶A合成酶4
焦亡 电镜观察焦亡小体,TUNEL染色,免疫荧光染色,Caspase⁃1/3/4/5/8/11,Gasdermin,IL⁃1β、IL⁃18等炎
症因子的水平
坏死性凋亡 电镜观察坏死性细胞形态,高迁移率族蛋白,RIPK,MLKL,线粒体膜电位,流式细胞术
自噬 电镜观察自噬小体,免疫荧光,自噬相关蛋白质(LC3⁃Ⅰ、LC3⁃Ⅱ、p62),MDC染色法
溶酶体依赖性死亡 溶酶体通透性,组织蛋白酶
NETosis 循环游离DNA(免疫荧光、免疫组化),中性粒细胞蛋白酶,髓性过氧化物酶
Parthanatos 多聚ADP核糖聚合酶⁃1活性,多聚ADP核糖含量,早期凋亡诱导因子异位程度
Entosis 电镜观察活细胞入侵,免疫染色,Rho GTPase活性
Oxeiptosis ROS水平,线粒体丝氨酸⁃苏氨酸磷酸酶,线粒体凋亡诱导因子1磷酸化程度
碱死亡 细胞内pH,B细胞κ轻肽基因增强子抑制因子激酶ε活性,碳酸酐酶9含量
轴抑制顺铂耐药的胃癌细胞自噬,提示 circCULN2 在增强胃癌药物疗效方面,新型细胞死亡方式
有 望 成 为 胃 癌 诊 疗 的 关 键 点 [29] 。 抑 制 自 噬 的 也发挥重要作用,如化疗药物 5⁃氟脲嘧啶和 BIX⁃
lncHAGLROS在胃癌中水平增高且与肿瘤浸润深度 01294 联合顺铂都能通过 Caspase⁃3/GSDME 通路调
和 TNM 分期呈正相关,可用来反映胃癌患者的预 控焦亡,增强其在胃癌化疗中的效果 [11] 。曲妥珠单
后。另外,perilipin2被证明能调节脂质代谢从而调 抗 emtansine 和自噬抑制剂联合应用促进前者进入
控铁死亡,并且在胃癌组织中明显上调 [30] ,为其成 溶酶体释放出emtansine,增强人表皮生长因子受体
为胃癌潜在预后生物标志物奠定了理论基础。另 2 阳性胃癌的治疗效果 [33] 。另外,抗肿瘤血管生成
外,外泌体中circ PVT1和miR⁃423⁃3p在胃癌患者血 的 celastrol 和新合成的抗癌药物 HUHS1015 激活
清中呈高表达趋势,两者都可通过自噬途径调控细 RIP1和RIP3,后者促进MLKL从细胞质到质膜的翻
胞增殖,为非侵入性胃癌诊断生物标志物开辟道 译,导致胃癌细胞的坏死性凋亡 [16] 。樱黄素在胃癌
路。目前,越来越多的分子被证实在胃癌发生发展 中也能激活 RIPK3 复合物,通过 JNK 导致线粒体
中发挥调控新型细胞死亡方式的作用,这为胃癌的 ROS 水平增加触发坏死性凋亡。除此之外,氟西汀
诊断提供了新途径。 通过坏死性凋亡增强紫杉醇对胃癌的化疗效果。
红景天苷、甲基黄嘌呤衍生物(如咖啡因和茶碱)和
3 新型细胞死亡方式在胃癌治疗中的应用
小檗碱也分别通过 PI3K⁃AKT⁃mTOR 通路和 MAPK
研究表明与新型细胞死亡方式相关的药物已 通路促进胃癌中的自噬,调节肿瘤发展 [18] 。Peng
逐步应用于胃癌的治疗。最新报告发现,新型多靶 等 [34] 发现对成纤维细胞生长因子受体1抑制剂耐药
向治疗肿瘤的多激酶抑制剂索拉菲尼在治疗癌症 的胃癌细胞可通过 AMPK⁃mTOR 通路诱导自噬,为
过程易发生耐药。敲低胃癌细胞中 sirtuins 6 抑制 对成纤维细胞生长因子受体抑制剂耐药的患者提
Nrf2信号通路,促进索拉菲尼诱导的铁死亡,从而增 供新的治疗策略。由此,这些新型细胞死亡方式在
强药物治疗的敏感性 [31] 。CD44 突变体在胃癌中依 胃癌发生发展过程中的作用机制对探索治疗胃癌
赖 xCT 通路促进 GSH 合成,抑制 ROS 介导的铁死 的新方法具有良好的参考价值。
亡,增强其对抗癌药物顺铂和多西他赛的抗性 [32] 。
4 总结与展望
近期研究表明丹参酮ⅡA、猕猴桃根及大黄素甲醚
8⁃O⁃β⁃吡喃葡萄糖苷等中药和作为局部麻醉剂的左 胃癌的诊治仍然面临巨大的挑战,PCD 在胃癌
旋布比卡因分别靶向不同的铁死亡途径从而调控 的发病机制中起着重要作用。虽然在动物模型和
胃癌发展。 细胞培养中通过诱导PCD发生,胃癌进展得到明显