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第42卷第2期
               ·282 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年2月


              1.2.7 尿毒症毒素                                       粒的数量正相关。此外，他们还在体外实验中发
                  越来越多的证据表明，尿毒症状态是UCM发生                         现，予PCS处理人脐静脉内皮细胞，PCS以浓度依赖
              发展的重要原因        ［22］ ，正常人体需要经过肾脏代谢或                性的方式，促进内皮微粒的释放。在血液透析患者
              排出大量化合物，但肾功能异常时，这些化合物会                            中，颈动脉脉搏波速度与血清 PCS 浓度具有相关
              在机体内大量蓄积         ［22-24］ ，这些在体内异常蓄积的化             性。其次，PCS可诱导血管平滑肌钙化。研究发现，
              合物被称为尿毒症毒素。有些毒素，如硫酸对甲酚                            予腺嘌呤喂食大鼠构建CKD大鼠模型，并予PCS灌
             （p⁃cresyl sulfate，PCS）是 CKD 患者全因死亡和心血              胃，可诱导大鼠主动脉和外周动脉钙化，为了明确
                                   ［25］
              管死亡的独立预测因子 。                                      PCS 诱导血管钙化的机制，研究者应用蛋白组学结
                  一般情况下，一个人每日肠道摄入的蛋白或多                          合生信分析的方法发现 PCS 激活急性时相反应信
              肽大部分来自于外源性的食物。蛋白或多肽被分                             号通路以及凝血、糖代谢信号通路。此外 PCS 还可
              解为小的寡肽或者氨基酸。这些寡肽、氨基酸可以                            促进 miRNA29b、miRNA223 表达，继而激活 wnt7b/
              被结肠内的菌群吸收利用，或在酶作用下进一步代                            β⁃catenin 通路，诱导平滑肌细胞向成骨细胞转分
              谢。酪氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸主要在结肠                            化 ［30-31］ 。除此之外，PCS对心脏也有毒性作用。Han
              远端经过一系列脱氨基、转氨基、脱羧基等化学反                            等 ［32］ 研究发现，通过 5/6 肾切除手术建立 CKD 小鼠
              应转换成苯酚或甲酚等酚类化合物                  ［26］ 。在结肠黏       模型，并予 PCS 灌胃。相比对照组或未摄入 PCS 的
              膜、肝脏中甲苯酚被硫化为 PCS，进入循环系统，并                         CKD组，CKD+PCS组小鼠的心脏超声显示E峰/A峰
              与血浆蛋白可逆性结合。游离型的PCS经过肾小球                           下降，这提示了PCS处理的CKD小组心脏舒张功能
              滤过排出，结合型的 PCS 由肾小管上皮细胞分泌排                         出现明显减退。小鼠心脏组织 Tunel 检测提示
              出。CKD 时 PCS 排泄受到损害，导致体内 PCS 浓度                    CKD+PCS组小鼠心肌细胞凋亡明显增加，其机制与
              增高。                                               PCS 促进 NADPH 氧化酶亚基和细胞内 ROS 表达
                  PCS 对心血管系统具有明显的毒性作用。首                         有关。
              先，PCS可以损伤血管内皮细胞，伴有颈动脉粥样斑                               本课题组最新研究发现，PCS 可以诱导心肌细
              块的透析患者体内PCS浓度高于无颈动脉粥样斑块                           胞肥大，其机制和PCS下调去乙酰化酶SIRT6表达，
              的患者，并且在为期5年的随访中发现，PCS浓度与                          继而诱导 mTOR 信号通路活化有关。此外还发现
              颈动脉斑块面积增加正相关。多因素 Logistic 回归                      PCS 可以诱导心肌细胞凋亡，其机制与 PCS 诱导心
              分析提示PCS是颈动脉粥样硬化性斑块发生和进展                           肌细胞DNA双链断裂有关。动物实验发现，PCS可
              的独立危险因素。在体外细胞实验中发现PCS处理                           以加重 5/6 肾切除诱导的小鼠 UCM，主要表现为加
              内皮细胞后肿瘤坏死因子⁃α（tumor necrosis factor⁃              重心脏肥大、纤维化，增加心脏细胞凋亡。
              α，TNF⁃α）、单核细胞趋化蛋白⁃1（monocyte chemo⁃                    除了 PCS，另一种尿毒症毒素硫酸吲哚酚（in⁃
              tactic protein⁃1，MCP⁃1）水平明显增加。内皮细胞中               doxyl sulfate，IS）在 UCM 中也起到了重要作用。国
              细 胞 间 黏 附 因 子（intercellular adhesion molecule，    内学者 Yang 等    ［33］ 发现，IS 通过活化 NADPH 氧化酶
              ICAM）、血管间黏附分子（vascular cell adhesion mol⁃         2/4、MAPK 信号通路等途径诱导心肌细胞肥大。
              ecule，VCAM）水平也明显增加。在体内研究中发                        Hsu 等 ［35］ 发现，IS诱导心肌细胞线粒体产生活性氧，
              现，对行CKD造模的载脂蛋白E基因敲除（apo E⁃/⁃）                     损伤心肌细胞，其机制与IS促进心肌细胞中 1型大
              组小鼠再予 PCS 后，小鼠动脉的粥样斑块的面积较                         麻素受体（cannabinoid receptor type 1）和转录激活
              假手术组明显增加，斑块内胶原含量减少，这就提                            因子 3（activating transcription factor，ATF3）表达，增
              示了在体内PCS可促进动脉粥样硬化的发生                    ［27］ 。Li  加 c⁃Jun 通路磷酸化水平有关          ［34］ 。在盐敏感高血压
              等 ［28］ 对载脂蛋白 E 基因敲除（apo E⁃/⁃）组小鼠 PCS              大鼠中，输注外源性IS可导致心脏纤维化。临床研
              灌胃，发现 PCS 可以诱导动脉粥样硬化斑块的生长                         究也发现，循环中IS水平增高与左心室舒张功能异
              和不稳定。Gross等 研究发现，PCS可以诱导内皮                        常有关    ［36］ 。此外，IS 还可影响心脏的电活动，IS 与
                                ［29］
              细胞氧化应激，加重苯肾上腺素诱导小鼠主动脉血管                           QT 间期延长独立相关，而 QT 间期延长可导致室性
              的收缩，其机制和PCS激活Rho激酶有关。有研究选                         心律失常     ［37］ ，其机制可能与增加氧化应激           ［38］ 、延迟
              取了 100 例透析患者，检测了血清中 PCS 前体甲苯                      整流钾电流通道导致复极推迟有关                 ［38］ 。有趣的是，
              酚的浓度，发现血清甲苯酚的浓度与循环中内皮微                            除了上述蛋白质代谢产物类的毒素，有学者提出，
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