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第42卷第2期
               ·280 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年2月


              ESRD 患者中这一比例则高达85%。舒张功能障碍                         最终诱导心肌肥厚。大部分 CKD 患者因 25 羟维生
              与 LVH、心脏纤维化高度相关，并可导致患者病死                          素 D 转化酶功能异常而出现维生素 D 缺乏，多项流
              率上升。并且舒张功能障碍是透析患者频繁出现                             行病学及临床研究提示，在CKD患者中维生素D缺
                                                      ［3］
              肺水肿、透析过程中低血压的主要原因之一 。左                            乏和心血管疾病密切相关，维生素 D 除了影响肠道
              心室收缩功能异常在 CKD 早期患者中发生率低于                          的钙磷吸收外，在心血管疾病中也发挥了重要作
              舒张功能异常，但在ESRD患者中，左心室收缩功能                          用。维生素 D 在心脏中具有抗增殖作用                 ［12］ ，其机制
              异常发生率明显升高，是正常人群的 10~30 倍。心                        既与维生素 D 对心肌细胞的直接作用有关，又与维
              脏纤维化也是 UCM 特征之一。在上世纪 90 年代，                       生素 D 调控肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮系统、胰岛素

              对于 CKD 或 ESRD 死者尸检的研究中发现，有 91%                    系统有关。在体外培养的心肌细胞研究中发现，活
              的心脏标本出现心脏纤维化，同时动脉却尚未见明                            性维生素 D 可以抑制心肌细胞肥大。相反，维生素
              显的管腔狭窄。纤维化的程度与透析时间有关，与血                           D受体敲除的小鼠可出现肾素mRNA和血浆血管紧
              压、糖尿病、贫血等因素无关。数十年后，Aoki等 对                        张素Ⅱ水平的升高，并产生高血压和心脏肥厚，血
                                                        ［4］
              40 例伴有左心室射血分数降低但无冠脉疾病的                            管紧张素转化酶抑制剂则可减轻上述表现，补充维
              ESRD 患者进行心内膜下心肌活检，发现心脏存在                          生素D也可降低肾素mRNA水平。在肾切除大鼠模
              广泛的纤维化。                                           型中，补充维生素D可降低成纤维细胞生长因子23
                                                                （fibroblast growth factors，FGF23）的表达，并抑制其
              1  尿毒症心肌病的危险因素与发病机制
                                                                下游信号通路       ［13］ 。FGF23是一种由成骨细胞产生的
                  UCM 的发病机制非常复杂，目前尚未全完阐                         可调节钙磷代谢的激素，通常情况下FGF23以具有
              明。学者们普遍认为导致 UCM 的原因既有传统危                          生物学活性的全长分子形式存在，但也可被蛋白酶
              险因素，也有与CKD特异性相关的非传统因素。                            水解为氨基端和羧基端。FGF23可以和1型FGF受
              1.1  传统危险因素                                       体以及其辅助因子 Klotho 蛋白结合，减少肾小管对
                  血流动力学负荷异常          ［5-6］ 、肾素⁃血管紧张素⁃醛          磷的重吸收，增加磷的排泄降低血磷。FGF23 还可
                                              ［8］
                           ［7］
              固酮系统激活 、交感神经系统激活 、转化生长因                           通过抑制肾脏中α⁃羟化酶活性抑制 1，25 羟维生素
              子⁃β（transforming growth factor⁃β）表达增加等。           D 的活化。随着肾功能的下降，血清中 FGF23 浓度
              1.2  非传统危险因素                                      进行性升高，ESRD 患者体内 FGF23 浓度较正常人
              1.2.1 继发性甲状旁腺功能亢进                                 升高数千倍。临床研究已发现，血清FGF23水平和
                  CKD患者中持续升高的甲状旁腺激素（parathy⁃                    心血管疾病具有明显相关性，特别是和心脏肥厚密
              roid hormone，PTH）在血管钙化、心脏肥厚、心脏功                   切 相 关 ，提 示 FGF23 可 能 是 UCM 的 致 病 因 素 。
              能异常中发挥了重要作用            ［9-10］ 。高PTH血症可能是          FGF23 干预体外培养的乳大鼠心肌细胞后发现，其
              导致CKD（特别是ESRD）患者心血管原因死亡的重                         具有诱导心肌细胞肥大，促进各种促心肌细胞肥大
              要因素。在 ESRD 患者中的研究已证实，高甲 PTH                       基因的表达的作用，其机制与FGF受体介导的磷脂
              血症和心血管事件正相关。在心肌细胞中，PTH 与                          酶γ⁃钙调磷酸酶⁃活化T细胞核因子（PLCγ⁃calcineu⁃
              1型G蛋白偶联受体结合，激活腺苷酸环化酶，随后                           rin⁃nuclear target of activated T cells）通路有关。向
              使得钙离子内流。钙离子内流可活化磷脂酶 C⁃蛋                           小鼠注射FGF23可以诱导促心脏肥厚基因表达，并

              白 激 酶 C（phospholipase C ⁃ protein kinase C，PLC ⁃  且小鼠心室肥厚不依赖于血压和心脏收缩力的改
              PKC）信号通路，PKC 作用于其下游靶基因，促进心                        变。在 5/6 肾切除大鼠肾衰模型中，血清 FGF23 水
              肌肥厚。肾脏是调节磷排泄、维持血磷平衡的重要                            平明显升高，给予 FGF 受体抑制剂可减少左室质
                                                                                                ［14］
              器官，CKD 时血磷平衡受到影响，出现高磷血症。                          量、室壁厚度和心肌细胞体积的增加 。但也有研究
              研究显示，在CKD患者中血磷升高和心血管死亡风                           发现，FGF23与尿毒症心肌病无明确关系。2018年
              险增加密切相关，一项超过14 000例透析患者的研究                        的一项研究报道，在无肾脏损害的前提下，循环中
              结果证实，血磷浓度和心血管疾病呈现正相关 。高                           高 FGF23 水平并不足以引起心血管疾病                ［15］ ，并且，
                                                      ［11］
              血磷导致心血管疾病的机制非常复杂，高磷可能通                            不含钙的磷结合剂可以降低血清FGF23水平，但并
              过影响血管平滑肌细胞的Ⅲ型钠磷共转运体诱导                             不能改善 CKD 患者左心室肥厚或心功能。显而易
              血管钙化，导致血管顺应性降低，增加心脏后负荷，                           见，FGF23 对心脏结构和功能影响的机制目前尚不
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