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第42卷第2期 陈 铖，邢昌赢，毛慧娟. 尿毒症心肌病发病机制的新进展［J］.
2022年2月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（02）：279-285 ·281 ·

完全清楚，除了 FGF23 对心脏的直接作用外，CKD 白 激 酶（mitogen ⁃ activated protein kinase，MAPK）
相关的高 FGF23 血症可能通过多个协同机制共同 等。通过对哇巴因敏感或抵抗的 Na ⁃K ⁃ATP 酶亚
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损害心脏。PTH、血磷、维生素 D、FGF23 水平异常 基转基因鼠进行胸主动脉缩窄手术增加心室负荷
是慢性肾脏病⁃矿物质与骨代谢紊乱（chronic kidney 的研究发现，对哇巴因敏感的转基因鼠表现出更为
disease⁃mineral and bone disorder，CKD⁃MBD）重要的 严重的心功能障碍。此外，敲除Na ⁃K ⁃ATP酶α1亚
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表现之一。鉴于上述分子与UCM之间的密切联系， 基的小鼠行部分肾切除诱导CKD手术后可以发现，
Paulo 等 ［16］ 提出，CKD⁃MBD 概念的范围应该加以扩 心脏中死亡的细胞明显增加，这些研究结果也进一
大，尿毒症心肌病应包含在CKD⁃MBD范围中。 步验证了内源性强心激素介导的 Na ⁃K ⁃ATP 酶信
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1.2.2 胰岛素抵抗 号通路在UCM有着重要的作用。
CKD患者常出现能量代谢异常，随着肾功能的 1.2.4 Na ⁃K ⁃ATP 酶⁃原癌分子酪氨酸激酶 Src⁃活
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下降，胰岛素抵抗愈发严重，当疾病进展为 ESRD 性氧放大环
时，胰岛素的清除严重受损，这会进一步加重高胰 在早期的研究中已发现，Na ⁃K ⁃ATP 酶介导的
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岛素血症。临床研究证实胰岛素抵抗和 CKD 患者 信号转导和活性氧（reactive oxygen species，ROS）生
心血管并发症密切相关，是 ESRD 患者心血管死亡 成之间存在内在联系，并且在哇巴因诱导心肌细胞
的独立预测因子。 肥大的体外研究中发现，ROS 在此过程中起到了十
1.2.3 内源性强心激素水平升高 分重要的作用，抗氧化剂N⁃乙酰半胱氨酸或维生素
已有研究发现通过部分肾切除术构建实验性 E都可以减轻心肌细胞肥大。ROS可以调控Na ⁃K ⁃
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CKD动物体内循环中的海蟾蜍毒素水平升高，而拮 ATP酶α1亚基的结构和功能，其可通过诱导α1亚基
抗海蟾蜍毒素可缓解实验性 UCM 的发展。通过微 的羰基化激活Na ⁃K ⁃ATP酶信号通路，继而激活原
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泵向大鼠体内输注海蟾蜍毒素，并使其浓度达到与 癌分子酪氨酸激酶 Src 及其下游的 ERK 信号通路，
部分肾切除导致CKD时相似的海蟾蜍毒素水平后， 最终促进 ROS 生成。因此 ROS 不仅是由 Na ⁃K ⁃
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实验动物会出现与部分肾切除 CKD 模型相似的 ATP酶产生，也可以反过来激活Na ⁃K ⁃ATP酶，形成
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UCM 表型。在部分肾切除或海蟾蜍毒素输注的大 一个正反馈的 Na ⁃K ⁃ATP 酶放大环 ［18］ 。使用可以
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鼠模型中，氧化应激、促心脏肥厚基因表达是增加 拮抗Na ⁃K ⁃ATP酶⁃原癌分子酪氨酸激酶Src信号通
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的。来源于心脏组织的海蟾蜍毒素具有促纤维化 路的 Na ⁃K ⁃ATP 肽可以减轻 UCM ［18］ 。在肾大部切
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的作用，非特异性的酪氨酸激酶抑制剂除莠霉素 除诱导UCM小鼠中，Na ⁃K ⁃ATP肽干预可以减轻系
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（herbimycin）或非特异性的抗氧剂N⁃乙酰半胱氨酸 统性的氧化应激和Na ⁃K ⁃ATP酶放大环，改善心脏
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则可以阻断这种作用，提示了内源性强心激素通过 肥厚与纤维化，改善左心室舒张功能，甚至可以减
［18］
促纤维化参与 UCM 发展。通过中和抗体拮抗内源 轻贫血 。
性强心激素，或使用螺内酯和哺乳动物雷帕霉素靶 1.2.5 T细胞也参与了UCM的发展
蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路抑 Pamela 等 ［19］ 发现CKD小鼠心脏内T细胞浸润，
制剂雷帕霉素阻断其与Na ⁃K ⁃ATP酶结合，都可以 其中包括带有记忆分化标记CD44 的T细胞以及带
hi
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抑制部分肾切除诱导 CKD 心脏肥厚和纤维化 ［17］ 。 有激活标记PD⁃1、KLRG1、OX40的T细胞。耗竭T细
内源性强心激素可以在不影响 Na ⁃K ⁃ATP 酶泵活 胞可以改善CKD小鼠心脏的舒张功能和心肌劳损。
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性的前提下激活 Na ⁃K ⁃ATP 酶介导的级联信号通 1.2.6 microRNA
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路，改变靶基因表达，这表明 Na ⁃K ⁃ATP 酶具有受 国 内 学 者 发 现 ，microRNA（miR）亦 参 与 了
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体样作用。Na ⁃K ⁃ATP酶受体功能的实现也需要原 UCM。Wang 等 ［20］ 研究发现，miR⁃155 可加重 UCM，
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癌分子酪氨酸激酶Src通路介导的表皮生长因子反 其机制与抑制FoXO3a表达，促进心肌细胞焦亡（py⁃
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式激活后的蛋白募集和组装。当哇巴因与 Na ⁃K ⁃ roptosis）有关。有趣的是，miR⁃26a 却可以减轻
ATP酶结合后，原癌分子酪氨酸激酶Src就离开其与 UCM。Wang 等 ［21］ 的另外一个研究发现，CKD 小鼠
Na ⁃K ⁃ATP 酶α1 亚基的结合位点并被活化。活化 心脏中 miR⁃26a 表达降低，向 CKD 小鼠注射 miR⁃
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的原癌分子酪氨酸激酶Src可反式激活下游大量的 26a 可减轻心脏纤维化，改善心功能。以上结果提
效应器如细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulat⁃ 示，miR 参与 UCM，且不同 miR 对 UCM 产生不同的
ed protein kinases，ERK）、mTOR 以及丝裂原活化蛋 影响。