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第42卷第2期 陈 铖，邢昌赢，毛慧娟. 尿毒症心肌病发病机制的新进展［J］.
2022年2月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（02）：279-285 ·283 ·
尿毒症时机体内过高的 FGF23、PTH 等也应视为尿 生在蛋白水平，Klotho 对 SIRT6 基因表达也没有影
毒症毒素 ［39-40］ 。 响。这就提示了PCS/Klotho 对SIRT6表达的调控发
1.2.8 Klotho缺乏 生在蛋白质翻译或翻译后修饰的环节。检测SIRT6
Kuro⁃o等 ［41］ 在研究原发性高血压病实验中发现 泛素化修饰水平，发现PCS可以促进SIRT6泛素化，
了具有抗衰老作用的Klotho 基因及其编码的Klotho 而 Klotho 抑制 PCS 诱导的泛素化。研究结果显示，
蛋白，其主要在肾脏、甲状旁腺以及脉络膜中表 Klotho 对 SIRT6 的泛素化调控可能参与了 UCM，干
达。在人类和小鼠中，Klotho 基因由 5 个外显子构 预其调控有望成为UCM防治的分子靶标。
成，Klotho蛋白存在1个较长的胞外域和1个较短的
2 结 论
C 基端的胞内域。胞外域由两个氨基酸重复序列
Kl 1和Kl 2组成 ［42］ 。Klotho 蛋白有膜型与可溶性两 UCM 的病理生理机制包括了多种相互作用的
种形式。膜型Klotho蛋白与FGF23受体结合充当辅 机制，尚未得到完全阐明。在 UCM 发病机制中，既
助受体介导FGF23信号的转导。Klotho亦以可溶性 有传统的心血管危险因素，又有各种CKD特有的非
蛋白的形式存在于血液、尿液、脑脊液中。可溶性 传统因素，并且越来越多的证据提示，如尿毒症毒
Klotho（soluble Klotho）包括由选择性转录剪切合成 素蓄积、Klotho 缺乏等 CKD 相关的非传统因素可能
分泌性 Klotho（secreted Klotho）以及裂解性 Klotho 在 UCM 的发生发展过程中起到更为重要的作用。
（cleaved Klotho）组成。 随着生物医学科技的进步和对于 UCM 发病机制研
研究已证实，CKD 时 Klotho 表达减少 ［43］ ，Klotho 究的逐渐深入，UCM 发病机制将被不断揭示，并为
缺陷小鼠会自发性产生早衰、血管钙化、LVH 以及 UCM患者带来新的治疗策略。
心脏纤维化 ［44］ 。通过5/6肾切除法诱导野生型CKD ［参考文献］
的小鼠会出现Klotho表达表达下降，心脏肥厚、纤维
［1］ RADHAKRISHNAN A，PICKUP L C，PRICE A M，et al.
化。Klotho 基因敲除杂合子（Kl/+）CKD小鼠的心脏
Coronary microvascular dysfunction：a key step in the de⁃
肥厚、纤维化更为严重 ［45］ 。膜型 Klotho 蛋白并不在 velopment of uraemic cardiomyopathy?［J］. Heart，2019，
心脏直接表达，所以 Klotho 蛋白对心脏的保护作用 105（17）：1302-1309
可 能 是 由 可 溶 性 Klotho 实 现 。 在 体 外 实 验 中 ， ［2］ LAW J P，PRICE A M，PICKUP L，et al. Clinical poten⁃
Klotho可以拮抗TGF⁃β 以及血管紧张素Ⅱ诱导大鼠 tial of targeting fibroblast growth factor⁃23 and αklotho in
心肌细胞肥大 ［46］ 。在体内实验中发现Klotho可以抑 the treatment of uremic cardiomyopathy［J］. J Am Heart
制 IS 诱导的小鼠心肌肥厚，其机制和 Klotho 阻断 Assoc，2020，9（7）：e016041
ROS生成，抑制MAPK信号通路有关 ［47］ 。迄今为止， ［3］ WANNER C，AMANN K，SHOJI T. The heart and vascu⁃
lar system in dialysis［J］. Lancet，2016，388（10041）：
Klotho 对心脏保护的机制目前尚未完全阐明，但可
276-284
能与以下机制有关：①过表达 Klotho 可以减少系统
［4］ AOKI J，IKATI Y，NAKAJIMA H，et al. Clinical and
性氧化应激、延长小鼠寿命，所以Klotho可能通过增
pathologic characteristics of dilated cardiomyopathy in he⁃
强机体抗氧化应激能力保护心脏。②Klotho通过抑
modialysis patients［J］. Kidney Int，2005，67（1）：333-340
制瞬时受体电位钙离子通道亚基 6（transient recep⁃ ［5］ ZOCCALI C，MOISSL U，CHAZOT C，et al. Chronic fluid
tor potential Ca canonical isoform 6，TRPC6）保护心 overload and mortality in esrd［J］. J Am Soc Nephrol，
2+
肌细胞，心脏特异性过表达TRPC6的小鼠会出现自 2017，28（8）：2491-2497
发性心脏肥厚和纤维化，而 Klotho 则可通过抑制 ［6］ WANG X，SHAPIRO J I. Evolving concepts in the patho⁃
TRPC6 表达和其离子通道的功能实现保护心脏的 genesis of uraemic cardiomyopathy［J］. Nat Rev Nephrol，
［48］
作用 。 2019，15（3）：159-175
［7］ FERNANDEZ⁃RUIZ I. Pharmacotherapy：angiotensin ii ⁃
本课题组最新研究发现，Klotho 可以抑制 PCS
a new tool in vasodilatory shock［J］. Nat Rev Cardiol，
诱导的心肌细胞肥大和凋亡，其机制和 Klotho 抑制
2017，14（7）：384
PCS下调SIRT6，继而抑制mTOR信号通路活化和抑 ［8］ PARK J. Cardiovascular risk in chronic kidney disease：
制DNA双链断裂有关。有趣的是，我们的研究发现
Role of the sympathetic nervous system［J］. Cardiol Res
PCS在蛋白水平下调SIRT6表达，但不影响SIRT6基 Pract，2012：319432
因表达，而 Klotho 抑制 PCS 下调 SIRT6 的作用也发 ［9］ ANDERSSON P，RYDBERG E，WILLENHEIMER R. Pri⁃
