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第42卷第2期
               ·288 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年2月


              对肺损伤的保护作用。Braun 等            ［23］ 发现 MSC⁃exo 还         肺巨噬细胞是肺免疫反应的关键介质，在炎症
              可以促进肺血管的生成，对肺血管的生长、发育有                            反应中起重要调节作用            ［30］ 。巨噬细胞属于免疫细
              积极作用。                                             胞，在体内分布广泛。巨噬细胞从功能特征上主要
              2.3  抗氧化应激                                        被分为经典活化的巨噬细胞（又称M1型巨噬细胞）
                  氧化损伤是许多肺部疾病发生发展过程中的                           和替代性活化的巨噬细胞（又称 M2 型巨噬细胞）。
              重要组成部分，一些损伤因素如感染或者机械通气                            M1型巨噬细胞可以分泌促炎性细胞因子，有促进炎
              可使肺部因“呼吸爆发”产生大量氧自由基，加重肺                           症的作用；M2 型巨噬细胞分泌抑制性细胞因子，具
              部的损伤。MSC⁃exo可以减轻肺组织氧化应激造成                         有抗炎、促修复的作用。Willis 等            ［17］ 用来自人脐带
              的损伤。Li 等     ［24］ 发现 MSC⁃exo 大量表达 microRNA⁃       胶质及人骨髓的间充质干细胞外泌体治疗 BPD 模
              124⁃3p，并能直接靶向急性肺损伤大鼠中高表达的嘌                        型小鼠，发现MSC⁃exo很容易被肺泡巨噬细胞吸收，
              呤能受体 P2X 配体门控离子通道 7（P2X7），抑制                      并抑制巨噬细胞促炎性“M1”状态同时增强抗炎性
                                                   ［25］
              P2X7的表达，改善氧化应激损伤。Lee等 用MSC⁃                      “M2样”状态，在体内外实验中得到了一致结果，且反
              exo治疗缺氧诱导的肺动脉高压模型中发现，MSC⁃exo                      应是剂量依赖性的。
              可以通过调节miR⁃17/miR⁃204平衡来调控STAT3信                   3.1.2 促血管生成
              号通路，对肺部发挥多效保护作用并抑制肺动脉高压。                               肺微血管发育不良是新型 BPD 病理改变的主

              2.4  抗炎                                           要特征之一。肺血管的发育受部分血管生成相关
                  许多肺部疾病在发生发展中都伴随着一定的                           因子调控。血管形成是促血管形成因子和抑制因
              炎症反应，失控的炎症反应会进一步加剧疾病的严                            子协调作用的，一旦平衡破坏将导致异常的血管生
              重程度。研究发现，MSC⁃exo 可以降低一些肺部疾                        成。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth
              病的炎症水平，从而改善疾病的预后。Xu等                   ［26］ 在急    factor，VEGF）作为血管发生方面的核心因子，其表
              性肺损伤大鼠模型中发现，MSC衍生的外泌体可以                           达水平对肺血管的生长、发育、功能的维持均发挥
              降低支气管肺泡灌洗液和血浆中肿瘤坏死因子⁃α                            重要作用。血清中VEGF 的降低可影响肺血管的发
                                                                  ［31］
             （tumor necrosis factor α，TNF⁃α），白介素（interleu⁃      育 。
              kin，IL）⁃1β和 IL⁃6 等炎症因子水平。Liu 等         ［27］ 得到         Braun 等 ［23］ 在间充质干细胞的条件培养基中检
              与之一致的结论，并且发现 MSC⁃Exos 表达的 mi⁃                     测到 VEGF 蛋白，而在外泌体耗尽的培养基中则没
              croRNA⁃451 通过 TLR4 /NF⁃κB 途径来发挥作用。                有检测到，说明间充质干细胞外泌体可以生成
              Zhu 等 ［22］ 发现MSC⁃exo 还可以通过分泌可溶性因子                 VEGF。而后 Braun 等     ［23］ 在体外细胞实验中发现
              如角质形成细胞生长因子发挥抗炎作用。                                MSC 衍生的外泌体可以刺激人脐静脉内皮细胞中
              2.5  抗纤维化                                         广泛的毛细血管网形成，用MSC衍生的外泌体治疗
                  一些间质性肺疾病在终末期可出现纤维化，通                          BPD 大鼠，可防止肺泡生长中断并增加小血管数
              常呈慢性进行性，严重影响疾病的预后。研究表                             量。由此，间充质干细胞外泌体可以通过促血管生
              明，MSC⁃exo 具有抗肺部纤维化的作用。Shentu                      成机制发挥作用。
              等 ［28］ 研究人骨髓MSC衍生的胞外囊泡，发现其含有                      3.1.3 分泌外泌体相关因子TSG⁃6
              miR⁃630可以靶向特发性肺纤维化模型中成纤维细                              肿瘤坏死因子α刺激基因⁃6（tumor necrosis fac⁃
              胞上调的促纤维化基因，具有抗纤维化的作用。                             tor α stimulated gene 6，TSG⁃6）是 Lee 等 ［32］ 在筛选
                                                                TNF⁃α诱导的人成纤维细胞cDNA表达文库中发现的
              3  MSC⁃exo治疗BPD研究现状
                                                                一个新基因，其编码的分泌性蛋白是一种保护性的炎
                                                                                                        ［33］
              3.1  可能作用机制                                       症反应因子，可响应TNF⁃α和IL⁃1β等炎性介质 。
              3.1.1 调节巨噬细胞表型                                         Chaubey 等 ［34］ 在间充质干细胞外泌体中检测到
                  肺部炎症是 BPD 发病机制的关键特征。暴露                        TSG⁃6，含TSG⁃6的外泌体给予BPD小鼠减弱了BPD
              在高氧或宫内感染、机械通气中并发展成BPD的早                           及其相关病理，在外泌体中通过NAb 或siRNA 敲除
              产儿，其肺部可见明显的炎症细胞及炎症因子的浸                            TSG⁃6 消除了其治疗作用，表明 TSG⁃6 是重要的治
              润。这些炎症细胞及炎症因子影响肺泡细胞完整性                            疗分子。他们还发现，在BPD小鼠模型的肺中TSG⁃
              和诱导细胞凋亡，对肺部结构直接有害 。                               6 水平高度升高，这表明 BPD 与 TSG⁃6 升高水平相
                                               ［29］
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