Page 146 - 南京医科大学学报自然科学版
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第42卷第2期
               ·292 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年2月


              有复杂的细胞形态，即复杂的细胞极性组织——细                            白尿  ［15］ 。最近发现，编码非肌肉肌球蛋白的MYH9基
              胞体和广泛的突起网络——足突。它的初级足突                             因突变引起足细胞足突消失以及足突之间的 SD 破
                                                                                                        ［16］
              逐渐延伸形成次级足突，并与相邻足细胞的次级足                            坏，使机体出现大量蛋白尿甚至肾小球硬化 。另
              突连接形成SD，参与构成肾小球滤过屏障 。早期                           外，有研究者在患有局灶性节段性肾小球硬化症
                                                    ［6］
              有研究发现，初级足突和次级足突具有独特的细胞                            （focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）和肾小管
              骨架特征和成分。细胞体和初级足突主要的细胞                             间质病变的家庭中鉴定出纯合的TTC21B p.P209L基

              骨架成分是微管（microtubule，MT）和中间丝（inter⁃                因突变。通过测序对突变基因分析发现TTC21B隐
                                 ［7］
              mediate filaments，IF） 。其中，MT 主要以 a/β微管            性突变有致病作用。TTC21B突变的患者会在儿童期
                                                                                                           ［17］
              蛋白亚基为基本元件构成，是一种高度动态的结                             或者成年期出现蛋白尿并迅速发展为终末期肾病 。
              构，参与多种生物的细胞有丝分裂以及纤毛的形成                            2.3  获得性因素
              ［8］ ；IF主要由波形蛋白和结蛋白构成，在孤立肾小球                       2.3.1 免疫相关
                                        ［9］
              中，已证实IF可调节细胞弹性 。次级足突的主要细                               近年来，越来越多的研究表明足细胞具有先天
              胞骨架成分是微丝，它主要是由F⁃肌动蛋白和肌球蛋                          免疫活性。同时，各种抗原诱导的免疫反应具有病
              白聚集组成。肌动蛋白细胞骨架广泛分布于次级足                            理作用，可导致足细胞损伤和肾脏疾病的发生。研
                                                         ［7］
              突中，是导致足细胞损伤和功能障碍的重要成分 。                           究发现，足细胞磷脂酶A2受体（phospholipase A2 re⁃
              足细胞损伤或功能障碍可由不同的代谢紊乱引起，使                           ceptor，PLA2R）是成人膜性肾病自身免疫反应的抗
              足细胞从肾小球基底膜脱离，导致肾小球滤过屏障功                           原靶点    ［18］ 。约 70%成年原发性膜性肾病患者可产
              能障碍，从而引起蛋白尿和多种肾脏疾病 。                              生针对足细胞M型PLA2R的抗IgG4抗体，引起足细
                                                 ［10］
                                                                胞损伤   ［19］ 。与PLA2R相似特性的足细胞抗原⁃血小
              2  足细胞损伤原因
                                                                板反应蛋白 1 型结构域 7A（thrombospondin type 1
              2.1  先天性因素                                        domain⁃containing 7A，THSD7A）也被报道       ［20］ 。在
                  母源性同种免疫性肾小球病是一种新的器官                           Heymann 肾炎模型中，研究者发现一种分子量达
              特异性母源性疾病，主要是由于遗传缺陷导致母亲                            600 kDa的自身抗原，即足细胞跨膜蛋白⁃巨蛋白 。
                                                                                                           ［13］
              孕后产生针对胎儿的抗体，该抗体穿过胎盘，与胎                            它可与体内的抗巨蛋白抗体结合，形成原位免疫复
              儿肾小球足细胞结合，引起足细胞破坏，从而导致                            合物，引起补体激活形成膜攻击复合物 C5b⁃9 破坏
              肾功能障碍      ［11］ 。有研究者在检测膜性肾病患儿及                   足细胞结构和功能，引起 SD 损害，从而导致肾小球
              母亲的血液样品时，发现了一个 90 kDa 的抗原，即                       滤过屏障破坏，蛋白质渗漏，产生大量蛋白尿 。
                                                                                                        ［19］
                                                 ［12］
              中性内肽酶（neutral endopetidase，NEP） 。NEP 抗            2.3.2 非免疫相关
              原缺陷母亲在怀孕时，产生针对胎儿NEP抗原的抗                                除了上述原因外，感染、代谢等因素也会引起
              NEP IgG1 抗体，该抗体通过胎盘，在足细胞基底膜                       足细胞损伤。当细菌等感染引起脓毒症时，促炎细
              形成原位免疫复合物引起足细胞破坏、蛋白尿的产                            胞因子如白介素（IL）⁃1β、IL⁃6、肿瘤坏死因子α（TNF
              生，甚至发生终末期肾衰竭。同时，也发现金属膜                            ⁃α）等表达水平升高，导致足细胞破坏和凋亡                   ［21］ 。慢
              内肽酶基因截短突变是孕期同种免疫的诱因，可诱                            性人类免疫缺陷病毒感染机体，会激活先天性抗病
              导抗NEP抗体的产生         ［12-13］ 。这一发现打开了膜性肾            毒机制，使载脂蛋白 L1 表达上调，引起足细胞肌动
              病在病理生理学和治疗方面的新大门。                                 蛋白细胞骨架肾病蛋白（nephrin）表达下调，从而导

              2.2  遗传因素                                         致足细胞骨架及细胞形态的稳定性破坏                   ［22］ 。此外，
                  随着编码狭缝隔膜相关蛋白的突变基因（如                           糖尿病引起的机体代谢变化（如高血糖、高氨基酸
              NPHS1、NPHS2、NPHS3 和 CD2AP）的报道，近年来，                血症等）会引起足细胞破坏，肾小球肥大和硬化以
                                                                                         ［23］
              越来越多涉及足细胞损伤的突变基因被研究者们                             及肾小管炎症和间质纤维化 。
              发现  ［14］ 。其中，细胞骨架成分相关的编码基因如辅
                                                                3  足细胞损伤机制
              肌动蛋白 A4（recombinant actinin alpha 4，ACTN4）、
              MYH9 等突变备受关注。有研究者发现，足细胞特                          3.1 细胞骨架破坏
              异性表达的编码 ACTN4 基因突变或表达异常可导                              足细胞的肌动蛋白细胞骨架为细胞形态及其
              致足细胞形态和结构的严重破坏，老年小鼠出现蛋                            与细胞外基质的连接提供结构和功能支持                      ［24］ 。已
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