Page 147 - 南京医科大学学报自然科学版

第42卷第2期 李 涵，葛许华，缪红军. 足细胞损伤机制的研究进展［J］.
2022年2月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（02）：291-295 ·293 ·

有研究表明，足细胞损伤时，细胞骨架失调是导致 胞的氧化磷酸化，增加活性氧（reactive oxygen，ROS）
足细胞足突消失的根本原因 ［25］ ，表现为足突中高度 副产物的产生。同时，PGC⁃1α调节ROS抑制物的转
有序的平行收缩的肌动蛋白丝束在病理条件下变得 录表达，促进细胞呼吸和 ATP 合成，减少细胞氧化
紊乱、缩短、分枝，足细胞足突消失，抵消滤过压力的 损伤。当各种因素引起足细胞PGC⁃1α表达降低时，
能力下降，毛细血管扩张，从而导致蛋白尿 ［24-25］ 。然 出现线粒体功能障碍，ROS 大量产生，从而诱导线
而，最近研究发现，虽然足细胞损伤会引起足突消 粒体外膜孔道开放，释放Ca 、细胞色素C、凋亡诱导
2+
失，但如果足细胞仍附着于基底膜上，足突是可以 因子，引起足细胞凋亡 ［32］ 。然而也有研究显示，诱
再生的。通过电子显微镜可以看到，在足突消失后 导小鼠足细胞 PGC⁃1α过表达可导致足细胞分化标
期，足细胞的基底膜侧会形成肌动蛋白层。之后， 志物缺失，使肾小球上皮细胞增殖，引起肾小球病
致密的肌动蛋白层溶解，新的足突从细胞中再生出 变塌陷 ［33-34］ 。此外，动力相关蛋白⁃1（dynamin ⁃relat⁃
来 ［26］ 。因此，足细胞骨架与足突细胞的消失和再生 ed protein⁃1，Drp1）是动力超家族中的一个大型GTP
均有着密切联系。 酶，对哺乳动物细胞的线粒体分裂具有重要作用。

3.2 细胞核内转录因子异常 在线粒体分裂时，Drp1 从细胞质聚集到线粒体外
Krüppel 样因子（Krüppel⁃like factor，KLF）是一 膜，在外膜自行组装成寡聚体破坏线粒体膜 ［35］ 。有
种锌指结构的 DNA 结合转录因子，参与细胞分化、 研究发现，醛固酮可剂量依赖性诱导 Drp1 的表达，
代谢以及 DNA 修复等多种生物学过程 ［27］ 。其中， 并通过Drp1介导线粒体分裂，从而引起线粒体功能
KLF15 是足细胞分化的关键调控因子，通过转录调 障碍和足细胞的凋亡 ［36］ 。同时，足细胞是高度分化
节足细胞特异性蛋白如突触足蛋白（synaptopodin）、 的终末细胞，其特性与神经细胞、肌肉细胞等永久
足蛋白（podocin）及 nephrin 等的表达，保护足细胞。 细胞类似，易发生线粒体突变。当突变的异常线粒
KLF15缺失导致肌动蛋白细胞骨架稳定性破坏和足 体聚集于足细胞时，会破坏线粒体的蛋白质合成和
细胞损伤。然而，足细胞在应激时会通过过表达 能量供应，引起足细胞破坏和功能障碍，甚至发生
［37］
KLF15来稳定肌动蛋白细胞骨架，减轻肾纤维化、炎 肾小球硬化 。
症和足细胞损伤，改善肾功能 ［28］ 。最新的启动子分 3.4 细胞内钙离子动态稳定性改变
析发现KLF15结合位点的代表基因——活化T细胞 瞬态受体电位阳离子通道（transient receptor po⁃
核 因 子 c1（nuclear factor of activated T cells c1， tential cation channel，TRPC）是哺乳动物细胞中非选
NFATc1），又称 NFAT2，是 NFAT 转录因子家族成 择 性 的 钙 离 子 通 道 。 TRPC 具 有 7 种 亚 型 ，即
员。在生理情况下，KLF15通过直接结合到NFATc1 TRPC1⁃7，除 TRPC2 外的其他 6 种亚型在哺乳动物
的启动子区域来抑制NFATc1基因的转录。在病理 中表达 ［38］ 。通过电生理记录，研究者发现TRPC6在
条件下，KLF15 缺失导致结合 NFATc1 启动子区域 足细胞足突的SD处高度表达，并与SD蛋白podocin
的KLF15减少，从而增强NFATc1基因的转录，导致 和nephrin相互作用 ［39］ 。生理情况下，TRPC6通道被
足细胞损伤、凋亡以及足突消失 ［29］ 。也有研究发 激活后，促使Ca 流入细胞，触发细胞内信号级联反
2+
现，E2F 转录因子 3（e2f transcription factor 3，E2F3） 应，从而引起基因转录增强，维持足细胞结构和功
是 E2F 家族的一员，与细胞增殖和凋亡密切相关。 能的稳定。然而，在病理条件下，如高血糖、血管紧
高糖刺激的足细胞会使E2F3表达下调，促进足细胞 张素Ⅱ等刺激引起ROS和过氧化氢产生增加，通过
［30］
损伤 。 G 蛋白偶联受体级联反应使 TRPC6 通道过度激活，
2+
3.3 胞浆内线粒体能量代谢异常 足细胞Ca 内流急剧增加，导致足细胞肥大，足细胞
线粒体作为细胞的动力源，提供ATP，以维持足 以及足突破坏，从而引起肾小球滤过屏障破坏和功
细胞肌动蛋白细胞骨架的稳定。在肾脏中，线粒体 能障碍，甚至产生蛋白尿 ［40］ 。也有研究发现，TRPC6
功能障碍与多种肾脏疾病密切相关，其中对足细胞 和 Rho 蛋白家族的成员 RhoA 构成一种分子复合
损伤的影响最为显著 ［31］ 。过氧化物酶体增殖物激 物。TRPC6 介导的足细胞 Ca 内流增加也增强了
2+
活受体γ共激活因子⁃1α（peroxisome proliferator⁃acti⁃ RhoA 的活性，而RhoA的异常激活可导致足细胞骨
vated receptor γ coactivator⁃1α，PGC⁃1α）是诱导线粒 架结构紊乱，F⁃肌动蛋白纤维重排，足细胞损坏 ［39］ 。
体生物合成和功能的上游转录调节因子。足细胞 Verheijden 等 ［41］ 发现 TRPC6 介导的 Ca 内流激活足
2+
中PGC⁃1α水平升高促进线粒体的生物合成，提高细 细胞钙蛋白酶家族成员⁃钙蛋白酶 1，使 SD 蛋白