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第42卷第2期 高倩茜，程 锐. 间充质干细胞外泌体的生物学功能及其治疗支气管肺发育不良研究进展［J］.
2022年2月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（02）：286-290，305 ·289 ·

关。据此，Chaubey等 ［34］ 认为外泌体中的TSG⁃6主要 于发病原因和发病机制的复杂性，至今仍未发现有
通过两种途径发挥作用：①对抗 TNF⁃α和 IL⁃1 的炎 效治疗方法。相关研究显示，MSC⁃exo 具有免疫调
症效应；②MSC⁃exo 治疗后炎症增强达到治疗水平 节、抗炎、促进再生及抗纤维化等特性，显示出其有
的阈值。一旦达到这个水平，TSG⁃6 水平就会因负 希望成为治疗 BPD 的有效手段。根据目前已有研
反馈反应而降低，认为 TSG⁃6 是炎症反应中负反馈 究发现，MSC⁃exo 可有效缓解 BPD 动物模型的肺泡
回路的一部分。 简化、肺纤维化以及肺血管重塑，肺功能和肺动脉
3.2 移植方式 高压也有所好转。目前已有MSC⁃exo应用于临床试
3.2.1 移植途径 验中（https：//www.clinicaltrials.gov/），MSC⁃exo 治疗

研究发现静脉内、气管内、腹膜内给予MSC⁃exo BPD 的临床试验尚在招募中。本文根据现有研究
均有一定的治疗效果。由于肺是 BPD 治疗的目标 总结了MSC⁃exo治疗BPD可能的作用机制。但由于
器官，且呼吸树是一个狭窄的环境，极低出生体重 目前对 MSC⁃exo 的认知有限，MSC⁃exo 仍然存在未
儿往往出生后需要气管插管，因此气道局部滴注 知成分，因此 MSC⁃exo 对 BPD 的治疗作用可能存在
MSC⁃exos是易行、便捷、有效的给药途径 ［35］ ，且经气 其他作用机制，需要更多的实验去深入研究，同时
管内给药可以直接到达肺间隔，避开了全身应用时 对于如何大规模生产出可供临床使用的 MSC⁃exo，
要跨越的多层屏障。Chaubey 等 ［34］ 经腹膜内给BPD 以及其最佳治疗方式如移植时机、移植方式、移植
小鼠MSC⁃exo以达到全身运用，发现外泌体对肺、脑 剂量等问题也是应用于临床前需要解决的问题，距
及心脏的病理变化均有改善作用，因此当机体出现 离其真正用于临床仍有一定挑战。随着生物工程
肺外器官的病理改变时，全身给药是更好的选择。 和细胞修饰技术的飞速发展，外泌体领域的下一步
3.2.2 移植时机 将是对外泌体表面和内容物进行工程改造或修饰，
小鼠肺的发育阶段与人类早产儿的妊娠期在 这可能会带来更高的特异性，将其应用扩展到更复
［39］
24~28周之间重叠，小鼠的肺泡化从出生后第5天开 杂的医学领域 。
始 ［36］ 。Willis 等 ［17］ 给 BPD 模型小鼠于生后第 4 天外 ［参考文献］
泌体治疗，当暴露于高氧的小鼠已经回到室内空气 ［1］ 张晓洁，李冰洁，孙中怡，等. 支气管肺发育不良早产儿
1周后，与对照组相比，大多数由高氧引起的肺基因 外周血清5⁃脂氧合酶激活蛋白、白三烯C4合成酶及半
表达失调已恢复正常，这表明早期干预对于维持适 胱氨酰白三烯受体1的表达研究［J］. 南京医科大学学
当的肺部发育至关重要。Willis 等 ［37］ 在后续研究中 报（自然科学版），2019，39（3）：393-397
继续研究合适的给药时机，在BPD模型小鼠于生后 ［2］ BONADIES L，ZARAMELLA P，PORZIONATO A，et al.
第 18 天单次给予 MSC⁃exos 及生后 18~39 d 接受连 Present and future of bronchopulmonary dysplasia［J］. J
续治疗，并与先前的生后4 d外泌体治疗比较，发现 Clin Med，2020，9（5）：1539
［3］ THÉBAUD B，GOSS K N，LAUGHON M，et al. Broncho⁃
早期和晚期干预均有效，不仅可以预防 BPD 的发
pulmonary dysplasia［J］. Nat Rev Dis Primers，2019，5
生，还可以在一定程度上逆转已BPD小鼠的心肺并
（1）：78
发症。 ［4］ BARI E，FERRAROTTI I，TORRE M L，et al. Mesenchy⁃
3.2.3 移植剂量 mal stem/stromal cell secretome for lung regeneration：the
Willis等 静脉给予小鼠在24 h内由0.7×10 个 long way through“pharmaceuticalization”for the best for⁃
［17］
6
MSC 产生的外泌体，并取得一定的治疗效果，但目 mulation［J］. J Control Release，2019，309：11-24
前缺少不同剂量治疗效果之间的比较，因此对于移 ［5］ CHOU H C，LI Y T，CHEN C M. Human mesenchymal
植的最佳剂量仍未确定。且目前尚无基于外泌体 stem cells attenuate experimental bronchopulmonary dys⁃
plasia induced by perinatal inflammation and hyperoxia
的治疗药物的定量方法。大多数已发表的研究仅
［J］. Am J Transl Res，2016，8（2）：342-353
依靠蛋白质测量来进行定量，但受分离程序的影
［6］ WU X，XIA Y，ZHOU O，et al. Allogeneic human umbili⁃
响，该方法不够精确 ［38］ 。因此，对于外泌体施用的
cal cord⁃derived mesenchymal stem cells for severe bron⁃
最佳剂量仍需进一步探索。 chopulmonary dysplasia in children：study protocol for a
randomized controlled trial（MSC⁃BPD trial）［J］. Trials，
4 总结与展望
2020，21（1）：125
BPD 是一种常见于早产儿的慢性肺部疾病，由 ［7］ BEHNKE J，KREMER S，SHAHZAD T，et al. MSC based