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第42卷第3期
               ·434 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年3月


              阿片类药物主要作用于阿片受体，与奖赏有关的阿                            和/或强化作用。采用条件位置偏爱实验可评价
              片受体在中枢神经系统中广泛存在。因此，阿片毒                            NOP受体激活对阿片奖赏效应的抑制作用。除阿片
              品诱导药物成瘾的奖赏效应可能是形成、维持以及                            外，NOP⁃NOP 受体系统抑制精神刺激诱导的奖赏效
              复发性强迫觅药行为的主要原因               ［31］ 。以METH为代        应，可卡因或苯丙胺诱导的条件位置偏爱行为被NOP
                                                                              ［34］
              表的合成类毒品，具有强烈的激动作用，可直接激                            受体激动剂减弱 。因此，NOP受体选择性激动剂可
              活DA神经元上的痕量胺相关受体1（trace amine⁃as⁃                  能具有减弱兴奋性药物增强精神刺激奖赏效应的能
              sociated receptor，TAAR1），继而逆转 DA 转运体（do⁃          力。NOP与μ型阿片（mu ⁃opioid mop，MOP）受体激活
              pamine transporter，DAT）的回收机能，增加细胞外以               在调节药物强化效应和滥用潜能方面的相互作用有
              及突触间隙的 DA 水平，兴奋脑内的 DA 神经系统，                       待进一步研究。
                          ［32］
              产生奖赏效应 （图1）。                                           另有研究指出，双功能的 NOP/MOP 受体激动
              3.2  药物成瘾治疗的潜在靶点                                  剂AT ⁃121预处理可显著减弱羟考酮诱导的增强作
              3.2.1  孤啡肽（nociceptin，NOP）和阿片受体共激活                用，并不会破坏食物维持的操作行为，且 AT⁃121 诱
              化合物                                               导的减弱程度与丁丙诺啡相似              ［35］ 。这种AT ⁃ 121的
                  NOP 受体与经典阿片受体μ、δ、κ、σ高度同                       作用可能是由具有部分激动剂活性的 NOP 和 MOP
              源，但由于其独特的结构，NOP不能与经典阿片受                           受体的共激活介导的。此研究证明，一种新型双功
              体结合   ［33］ 。据报道 NOP 受体的激活可以抑制多种                   能 NOP/MOP 激动剂具有行为选择性抑制处方阿片
              神经递质［DA、去甲肾上腺素、5⁃羟色胺（5⁃hydroxy⁃                   类羟考酮的滥用倾向。此外，BU08028 可以选择性
              tryptamine，5⁃HT）、谷氨酸和GABA］的释放，并在很                 地减少酒精摄入量，而不会影响非人灵长类动物的
              大程度上促进了中枢神经系统的一些功能，如奖                             食物摄取     ［36］ 。基于越来越多的研究，双功能 NOP/
              励、情绪、记忆、运动功能和感觉处理。基于经典的                           MOP 部分激动剂在转化非人灵长类模型中可用于
              阿片样表达模式和镇痛功能，NOP受体激活在奖赏                           治疗疼痛和阿片类药物滥用。这类药物证明了
              系统中的作用已被广泛研究。微透析实验显示，静                            NOP和MOP受体共激活的治疗优势，并证明了其未
              脉注射 NOP 减少了吗啡或可卡因诱导的伏隔核                           来发展的巨大潜力。
             （nucleus accumbens，NAc）中 DA 的释放。此外，这               3.2.2 5⁃HT3受体抑制剂
              些发现表明NOP受体激活抑制中脑边缘系统DA释                                中脑⁃边缘DA系统调节药物滥用的奖赏、强化、
              放的能力可能抵消了阿片类药物和兴奋剂的奖赏                             寻求和期望属性。在动物模型中，这一通路的中断
                                                                会减少患者的自我给药行为。已知的几个神经递
               A                               B
                                       morphine                 质系统可以调节这一系统中的 DA 活性，包括 5⁃
                                                       METH
                                                                HT、谷氨酸、GABA、内啡肽等。研究显示，氟西汀与
                                                                帕罗西汀抑制G蛋白激活的G蛋白偶联内向整流钾
                      PFC
                                                 TAAR1          通道（G protein gated inwardly rectifying K channel，
                                                      DAT
                                                 DA             GIRK channel）。而 GIRK 通道的激活导致膜超极
                                          μ
                                         GABA
                                                                化，在神经元兴奋性抑制中起着重要作用。GIRK
                     DA               Disinhibition             基因敲除鼠的 METH 自给药明显减少                ［37］ 。帕罗西
                                     DA
                NAc
                                                                汀或氟西汀作为 5⁃HT受体非选择性再摄取抑制剂
                                      VTA
                 A：GABA 能神经元上存在μ受体，当其与μ受体部分激动剂结                 对 GIRK 通道的抑制，可能与这些药物抑制 METH
              合后，可抑制 GABA 能神经元，减少 GABA 的释放，解除对于 DA 能            条件位置偏爱有关。
              神经元活动的抑制，使释放到 NAc 的 DA 含量增加，激活 D1 受体完                  直接激活5⁃HT3亚型受体可增强乙醇和调控系
              成奖赏效应。此外，阿片类药物还可通过NAc相关阿片受体产生直                    统内 DA 神经元的活动，促进中边缘系统 DA 的释
              接激动效应；B：METH 可直接激活多巴胺神经元上的 TAAR1，继而
                                                                放。5⁃HT3受体的相互作用位点将为治疗酒精滥用
              逆转 DA 转运体的回收机制，增加细胞外以及突触间隙的 DA 水平，
                                                                和其他药物成瘾提供一个重要靶点 。
                                                                                               ［38］
              兴奋脑内的DA神经系统。
                      图1 阿片类及苯丙胺类毒品成瘾机制                         4 总 结
              Figure 1  Mechanism of opioid and amphetamine drug ad⁃
                      diction                                        目前有关吸毒人群的健康教育主要是面向传
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