Page 124 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 124
第42卷第6期
·876 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2022年6月
区,分子量约 170 kDa。EGFR则是其基因编码的一 号通路及组织学表型转化有关 [12] 。肿瘤细胞微环
种跨膜糖蛋白,属于受体型酪氨酸激酶,其被激活 境的研究发现肿瘤生长是一个克隆进化的发展过
后可导致肿瘤细胞内酪氨酸激酶活化和受体自身磷 程 [13] ,在连续的克隆进化过程中,克隆选择会产生
[3]
酸化,从而促使细胞增生、转移、分化及抑制凋亡 。 具有不同基因和分子改变的肿瘤细胞。在一个实
EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(EGFR⁃tyrosine kinase in⁃ 体肿瘤内,基因不同的亚克隆癌细胞群体可以混合
hibitor,EGFR⁃TKI)能够阻断 EGFR 信号通路的转 或在空间上分离,并且这种亚克隆结构在整个疾病
导,进而影响肿瘤细胞的增殖分化,对EGFR基因突 发展过程中动态变化,由此形成肿瘤内的空间异质
变的患者有良好疗效,患者生存期明显延长。而现 性和时间异质性。因此标本基因检测结果受肿瘤
有的研究也均表明 [4-5] ,EGFR 基因突变阴性的患者 时空异质性的影响很大。肿瘤基因组的不稳定性
很难从此类药物中获益,因此在治疗前检测基因突 是肿瘤细胞基因多样性的重要原因之一,不同肿瘤
变状态极为重要。 细胞亚群在特定的微环境中及治疗干预背景中发
[14]
展出不同的克隆进化过程。Sequist等 研究还发现
1 基因检测的限制以及肿瘤基因的易突变性
部分NSCLC患者经过一段时间治疗后转化为小细胞
目前已知 NSCLC 有 200 多种不同类型的 EGFR 肺癌,但在脱离EGFR⁃TKI药物的选择压力后对抑制
突变,其中第 19 外显子缺失突变(19⁃del)和第 剂耐药的遗传性会丢失,重新对EGFR⁃TKI敏感。因
[6-8]
21L858R错义突变(21⁃L858R)最常见,约占90% 。 此在治疗过程中对肿瘤组织学表型及基因突变情况
肺腺癌是 NSCLC 中 EGFR 突变率最高的亚型,根据 的监测是一项极为重要的工作,这就更需要一种易
[7]
PIONEER 研究 ,中国人群肺腺癌的总体突变率可 行、无创的检测方法,并且能反映肿瘤整体的生物学
达50.2%,女性、非吸烟人群相比男性、吸烟人群的突 特征。
变率更高,可达45%~50%,即使是吸烟人群,EGFR突
2 18 F⁃FDG PET/CT预测EGFR突变的可行性
变率也达 30%。目前绝大部分 EGFR 突变类型对
EGFR⁃TKI 都有较好的敏感性,但少部分突变类型 18 F⁃FDG PET/CT 显像是目前临床上最常用、最
例如20号外显子突变T790M对第一、二代抑制剂有 成熟的分子成像手段。PET/CT 检查通过探测 F
18
明显耐药性,目前第三代 EGFR⁃TKI 如奥希替尼对 的标记,实现 F⁃FDG PET 对肿瘤的显像。早期对
18
[9]
T790M 有较好疗效 。EGFR 基因突变检测的金标 EGFR 基因上下游分子机制的深入研究发现 EGFR
准是组织标本检测,可以通过手术、多种穿刺活检 在肿瘤代谢中发挥重要作用,显著影响 F⁃FDG 在
18
等方式进行临床取材。但部分晚期患者无法获得 肿瘤细胞的累积程度,因此通过半定量测量肿瘤病
病理组织或医疗机构缺乏基因检测手段,无法行基 灶 F⁃FDG 的摄取水平来评估 EGFR 基因突变状态
18
因检测。外周血中提取循环肿瘤细胞 DNA 检测肿 具有可行性 [15] 。最新的中国原发性肺癌诊疗规范
瘤的基因突变有较高特异性,但敏感性较低。二代 指出,F⁃FDG PET/CT 是肺癌诊断、分期与再分期、
18
[1]
测序(next⁃generation sequencing,NGS)提高了检测 疗效评价和预后评估的最佳方法 。在不具备获取
的敏感性,但其成本较高、技术相对复杂,同时缺乏 患者病理组织,需要反复行基因检测或组织学检查
质控和行业规范、价格相对昂贵等原因限制了该技 时,通过无创性PET/CT扫描方法满足基因突变状态
术的临床常规使用 。孔君等 [10] 研究发现,不同类 或病理类型的诊断,能极大减少患者的痛苦,并为
[1]
型标本EGFR突变率有差异,组织标本、细胞学标本 临床的治疗决策提供很大帮助。但由于 F⁃FDG并
18
及 外 周 血 标 本 的 EGFR 突 变 率 分 别 为 60.60% 、 非肿瘤特异性显像剂,炎症或组织生理性摄取会影
51.20%及46.48%;不同活检方式获得的标本检出率 响对病灶的判断。当肺内肿瘤靠近纵隔或肺门时,
也有差异。这说明活检取材方式对EGFR突变检出 动脉血池以及心肌的生理性摄取会影响肿瘤边界
有一定影响,活检取材部位的情况无法代表肿瘤整 的勾画,当肿瘤伴发周围炎症时也会使肿瘤参数测
体的情况。 量有一定误差。
除了本身发生耐药性突变,绝大多数患者在接
3 18 F⁃FDG PET/CT预测EGFR突变研究的进展
受 EGFR⁃TKI 治疗一段时间后不可避免地产生 TKI
耐药 [6,8-9,11] ,无法继续从靶向治疗中获益。相关研 目前关于 F⁃FDG PET/CT 显像的图像参数与
18
究认为耐药机制与 EGFR 基因的再次突变、旁路信 EGFR基因突变状态之间的关系还存在争议。主要