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第42卷第6期
·898 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2022年6月
H3K27me3 的表达及对预后的作用存在异质性 [10] 。 甲基化;③H3K27me3 在受精卵中特异结合于印记
本文总结并探讨了 H3K27me3 在不同肿瘤中的表 基因的母源等位基因,以不依赖DNA甲基化的形式
达、生物学功能及其对肿瘤的诊断、治疗及预后的 对不同亲本来源的等位基因(主要为母本来源)进
[17]
价值,为肿瘤相关研究提供理论基础及新思路。 行印记 。
1 组蛋白甲基化修饰 3 H3K27me3在实体肿瘤中的表达及其机制
在真核生物细胞核中,DNA链缠绕在核心组蛋 研究发现 H3K27me3 可通过影响 DNA 损伤的
白外,形成染色质的基本单位——核小体。由于组 修复,特别是通过同源重组修复双链 DNA 断裂,在
蛋白富含精氨酸和赖氨酸,带有正电荷,因此能与 肿 瘤 发 生 中 发 挥 重 要 作 用 。 近 来 研 究 表 明 ,
带负电荷的 DNA 密切结合。组蛋白主要由 H1、 H3K27me3 的表达在不同肿瘤中预后不同 [10,18-19] 。
H2A、H2B、H3 和 H4 等 5 种类型蛋白质亚基组成。 因此探究H3K27me3在肿瘤中的作用机制对不同肿
组蛋白修饰是最重要、最复杂的表观遗传调控机制 瘤的诊疗和预后有重要意义。
之一,包括组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化 3.1 H3K27me3与乳腺癌
[11]
等 。 乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤之一,发病
1964 年,Murray在鼠伤寒沙门菌鞭毛蛋白中发 率呈逐年上升趋势且异质性较大。探索乳腺癌表
现了N⁃甲基化赖氨酸,这是最早发现的组蛋白甲基 观遗传改变与肿瘤亚型之间的关系可能有助于临
[20]
化修饰。组蛋白甲基化是指蛋白侧链氨基酸在各 床分类和治疗 。
甲基化酶的催化下,以S⁃腺苷甲硫氨酸作为甲基供 Wei 等 [10] 通过免疫组化方法分析了 142 例乳腺
体,获得不同数目甲基的一种翻译后修饰 [12-13] 。组 癌患者的 H3K27me3 表达情况,发现 H3K27me3 低
蛋白甲基化主要发生在精氨酸、赖氨酸和组氨酸的 表达与乳腺癌不良预后有关,其中43例为雌激素受
残基上。根据修饰的氨基酸残基不同,组蛋白甲基 体(estrogen receptor,ER)阳性。Fontes⁃Sousa等 [21] 研
化酶可分为精氨酸甲基转移酶和赖氨酸甲基转移 究结果与Wei等 [10] 一致,均发现ER阳性乳腺癌患者
酶。其中组蛋白精氨酸甲基化是一种常见的翻译 H3K27me3低表达时其预后较差。此外,Healey等 [22]
后修饰,异常的组蛋白精氨酸甲基化与癌变和转移 研究发现H3K27me3高表达与较低级别和luminal A
密切相关 [14] 。组蛋白 H3 是发生修饰最多的亚基, 型乳腺癌相关。
其第 4、9、27、36 和 79 位赖氨酸残基是甲基化修饰 Hsieh 等 [23] 通过功能研究和转录组测序技术
的位点,对基因表达发挥着重要的调控作用。一般 (RNA⁃seq)和染色质免疫共沉淀测序(ChIP⁃seq)数
来说,组蛋白 H3 不同位点的赖氨酸甲基化修饰能 据发现,H3K27me3 高表达可促使诱导细胞转移的
够调节染色质结构,使染色质处于疏松或紧密状 透明质酸结合蛋白(cell migration⁃inducing and hyal⁃
[15]
态,从而对基因转录活性进行调控 。 uronan⁃binding protein,CEMIP)失活继而使乳腺癌
肿瘤细胞生长和转移减少,表明 H3K27me3 的表达
2 H3K27me3及其生物学功能
水平对乳腺癌诊断具有一定特异性,可能是一种较
H3K27me3是最为常见的组蛋白甲基化修饰之 可靠的预后预测标志物。作为Hippo/YAP信号通路
一,由PRC2的EZH2亚基介导。H3K27的甲基化是 的重要上游组分,wwc1 基因具有抑癌作用,能抑制
抑制基因转录的关键介质,参与多个重要的生物学 EMT、侵袭和转移 [24- 25] 。Liu 等 [26] 研究发现 EZH2、
过程。研究发现H3K27me3通过3种方式抑制基因 H3K27me3 和 DNMT1 协同编码表观遗传修饰的
的表达:①EZH2催化组蛋白H3K27me3,由PRC1的 wwc1 基因启动子,导致其转录沉默,从而促进乳腺
色素框结构域蛋白亚基识别并进一步募集PRC1复 癌的进展。综上,H3K27me3 可能是乳腺癌的一种
合物,其 RING1 亚基将组蛋白 H2A 亚基第 119 位赖 潜在的预后生物标志物和治疗靶点,且 H3K27me3
氨酸单泛素化,使染色质结构更加致密,基因转录 低表达与ER阳性乳腺癌的较差预后相关。
起始位点无法与转录酶 RNA 聚合酶Ⅱ结合 [8,16] ,这 3.2 H3K27me3与卵巢癌
是 H3K27me3 经典的调控方式;②H3K27me3 募集 卵巢癌是女性生殖系统中高度恶性的肿瘤 [27] 。
其他抑制性调控因子,如 DNA 甲基化转移酶(DNA 虽然目前血清糖类抗原 CA125 和超声检查是常规
methyltransferase,DNMT),使与之结合的 DNA 序列 诊断方法,但它们的敏感性和特异性较低,不能识