Page 147 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 147

第42卷第8期         梅峻豪，张嘉伟，李绍钦，等. 线粒体自噬在肠缺血再灌注损伤中的作用及机制研究进展［J］.
                  2022年8月                    南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（08）：1188-1191                      ·1189 ·


                    为了更好地了解线粒体自噬在肠IRI的病理过                         用，其可以减轻人体组织器官 IRI 的程度；然而，过
                程发挥的作用及其机制，本文结合最新的文献报                             度的线粒体自噬或线粒体功能障碍导致自噬功能
                道，详细阐述了线粒体自噬在肠 IRI 中的作用及其                         受损会加重人体组织器官 IRI 的程度。因此，线粒
                机制，为防治肠IRI提供参考。                                   体自噬是一把“双刃剑”，其在人体组织器官 IRI 中
                                                                  的作用主要取决于IRI的程度            ［16-17］ 。
                1  肠IRI与线粒体自噬
                                                                      近年来，线粒体自噬在肠 IRI 中发挥的作用得
                    肠 IRI 多发于外科急症、重度感染、体外循环、                      到了广泛和深入的研究。有研究认为 ，线粒体自
                                                                                                    ［2］
                小肠移植及急性肠系膜上动脉栓塞或夹层性疾病                             噬可以减轻肠IRI的程度，而另有研究发现                  ［15］ ，线粒
                            ［4］
                的有效治疗后 。肠 IRI 不仅会进一步加重肠道黏                         体自噬可能加重了肠 IRI 的程度。因此，线粒体自
                膜组织的损伤，还会因肠道黏膜屏障的破坏和炎症                            噬在肠 IRI 过程中也发挥着“双刃剑”的作用，其发
                反应而导致患者全身多器官功能障碍，甚至患者死                            挥的具体作用主要取决于IRI的程度，在轻度肠IRI
                亡 。由于严重肠IRI患者的病死率高，且无有效的                          的病理改变中，线粒体自噬选择性地清除功能受损
                 ［1］
                治疗方法，因此，肠IRI的有效防治仍是目前医学研                          的线粒体，保证细胞内营养物质的利用及能量摄取，
                究领域中亟待解决的难题。                                      从而发挥着减轻IRI的作用；而在严重肠IRI的病理

                    目前，已知有多种病理改变共同参与了肠 IRI                        改变中，大量线粒体受损，导致过度的线粒体自噬，细
                的发生、发展，如氧自由基损伤、钙超载、白细胞黏                           胞内线粒体的缺乏使得ATP生成减少 ，进一步加重
                                                                                                   ［18］
                附、内皮功能失调、转录因子聚集和多种信号通路                            应激及炎症反应，发挥着促进IRI的作用。
                激活等   ［5-6］ ，此外细胞凋亡、细胞焦亡和细胞自噬也
                                                                  3  线粒体自噬在肠IRI中的调控机制
                被认为与肠IRI密切相关          ［7-8］ 。细胞自噬是一种细胞
                的自我降解和循环利用胞内组分的病理生理过程，                                在人体组织器官 IRI 的病理过程中，多种机制
                细胞自噬参与细胞器更新和蛋白质量控制的细胞                             共同参与并调控了线粒体自噬的发生，目前研究较
                成分降解和回收的调节 。线粒体自噬（mitophagy）                      为透彻的是以下4种信号通路：PTEN诱导假定激酶
                                     ［9］
                属于细胞选择性自噬的范畴，属于细胞器自噬，是                            1（PTEN Induced Putative Kinase 1，PINK1）/Parkin 信
                细胞自噬装置对线粒体的靶向吞噬和破坏的过程，                            号通路、BNIP3/NIX 信号通路、FUNDC1 信号通路、
                线粒体自噬的主要目的是识别和清除功能障碍的                             Beclin1 信号通路，以下对线粒体自噬涉及到的 4
                线粒体，是一种对受损的线粒体的清除和控制手                             种信号通路得具体调控机制进行详细的介绍。
                段，因此，目前认为线粒体自噬是线粒体质量控制                            3.1  PINK1/Parkin信号通路
                的主要机制。目前文献证实，线粒体自噬参与了机                                PINK1/Parkin是调控细胞内线粒体自噬的经典
                体内多个组织器官的 IRI 病理过程，如心脏 IRI、肝                      信号通路，PINK1是受损伤的线粒体的分子感受器，
                脏IRI、大脑IRI、肾脏IRI等       ［10-14］ 。同时，已有文献证         Parkin 主要介导底物泛素化，调节蛋白降解和信号
                实，线粒体自噬在肠 IRI 的病理过程中发挥着重要                         转导  ［19］ ；有研究报道，氧糖剥夺⁃复氧即缺血再灌注
                的作用   ［2，15］ 。以下将对其具体作用和机制进行详细                    的病理过程，可激活 PINK1 介导的线粒体自噬                  ［20］ ；
                的综述。                                              另有文献报道，PINK1/Parkin 还可以通过其他机制
                                                                  影响细胞内的线粒体的质量控制，如通过PINK1介
                2  线粒体自噬在肠IRI中的作用
                                                                  导的磷酸化和Parkin介导的蛋白酶体降解线粒体衔
                    线粒体自噬是一种选择性清除受损线粒体的                           接蛋白，从而影响细胞内线粒体的运动，最终促进
                特异性自噬现象，根据线粒体自噬过程的特征，可                            线粒体自噬的发生，进而去除受损的线粒体                    ［21］ 。总
                分为 4 个时期：①前期线粒体受损后发生通透性转                          之，PINK1/Parkin 是线粒体质量控制的关键信号通
                变，导致线粒体去极化，诱导线粒体自噬相关蛋白                            路，其在线粒体自噬的发生过程中发挥着极其关键
                活化；②早期自噬体包裹受损线粒体，形成线粒体                            的作用。
                自噬体；③中期线粒体自噬体与溶酶体融合后形成                            3.2  BNIP3/NIX信号通路
                成熟的线粒体自噬溶酶体；④末期线粒体被溶酶体                                BNIP3和NIX均位于线粒体的外膜，在缺血、缺
                降解。适度的线粒体自噬对维持线粒体的膜电位                             氧的条件下，BNIP3 可通过以下 2 种途径诱导细胞
                以及维持细胞膜的正常结构和功能具有一定的作                             内线粒体自噬的发生          ［22］ ：① BNIP3能通过其BH3结
   142   143   144   145   146   147   148   149   150   151   152