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第42卷第9期
               ·1344 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年9月


                                                 ［37］
              吞噬作用可以发挥对神经元的保护作用 。                               动物膜内，在中枢神经系统中含量尤其丰富。除了
                  PS 与α⁃突触核蛋白之间也有着千丝万缕的联                        在细胞膜中发挥结构作用外，其代谢物包括神经酰
              系。结构上，α⁃突触核蛋白的 N⁃末端和中部区域                          胺、鞘氨醇和鞘氨醇⁃1⁃磷酸（sphingosine⁃1⁃phos⁃
              与 PS 发生相互结合       ［38］ ；功能上，脂膜对α⁃突触核              phate，S1P），还会作为参与调节细胞生长、分化、衰
              蛋白聚集有影响。除此之外，α⁃突触核蛋白通过                            老和凋亡的生物活性信号分子在细胞中发挥重要
              其 C⁃末端尾部与囊泡⁃SNAP 受体（vesiole⁃SNAP                  功能，其中神经酰胺可能通过调节线粒体自噬促进
              receptor，v⁃SNARE）的相互作用以及通过其两亲性                    PD的发生发展 。
                                                                             ［48］
              N⁃末端结构域与 PS 的反式相互作用促进 SNARE                       4.1  鞘氨醇
              复合物的形成，从而有利于依赖 SNARE 的囊泡进                              鞘氨醇是一种生物活性脂质，已知可诱导细胞
              行对接   ［39］ 。                                      凋亡和调节内吞作用。与代谢病相关的鞘脂（葡糖

              3.4  PC                                           基神经酰胺、葡糖基鞘氨醇、鞘氨醇、鞘氨醇⁃1⁃磷
                  PC是一种两性分子，由亲水的头部和疏水的尾                         酸）被证实可在体外促进α⁃突触核蛋白聚集，作为人
              部组成，是磷脂的一种。PC是生物膜的重要组成部                           类和哺乳动物神经元内源性α⁃突触核蛋白聚集体形
              分，其代谢在促进细胞内胆固醇转运、膜脂稳态和                            成的诱因     ［49］ 。因此，靶向调节葡糖基鞘氨醇生成和
              神经元分化过程中发挥重要作用                ［40-41］ 。在6⁃OHDA    代谢的 ASAH1 和葡萄糖脑苷酶 2（glucosylcerami⁃

              诱发的PD动物模型中，PC和溶血磷脂酰胆碱（lyso⁃                       dasebeta 2，GBA2）治疗突变型 GBA 相关性 PD 具有
              phosphatidylcholine，LPC）脂质分类中大部分的脂质               良好的前景。
              水平明显下调。上调的两种脂质是 LPC（16∶0）和                             鞘氨醇激酶（sphingosine kinase，Sphk1/2）是负
              LPC（18∶1），这两种脂质对神经炎症信号非常重                         责合成S1P和调节生物活性鞘氨醇脂质稳态的一种
              要。这些发现为PD样病理早期脂质变化的表征提供                           生物酶。S1P可通过5种特异性G蛋白偶联受体（G
                                                      ［42］
              了依据，并可能为PD的早期干预提供新靶点 。此                           protein coupled receptor，GPCR）S1P1~5 以自分泌或
              外，研究表明，α⁃突触核蛋白可以通过与磷脂的弱相                          旁分泌方式作为信使发挥作用。研究表明，在实验
              互作用重构PC膜        ［43］ ，而PC膜流动性又将影响N⁃乙              性 PD 模型中抑制 Sphk1 进一步加重 caspase 依赖性
                                             ［44］
              酰α⁃突触核蛋白的构象和聚集倾向 。                                凋亡，进而引起多巴胺能神经元死亡                 ［50］ 。在1⁃甲基⁃
              3.5  CL                                           4⁃苯基⁃1，2，3，6⁃四氢吡啶（1⁃methyl⁃4⁃phenyl⁃1，2，3，
                  CL，亦称双磷脂酰甘油。它是由 2 个磷酸分子                       6⁃tetrahydropyridine，MPTP）诱导的PD小鼠模型和细
              通过 1 个甘油分子共价连接而成。CL 主要存在于                         胞模型中，鞘氨醇激酶 2（sphingosine kinase，Sphk2）
              动物细胞线粒体的内膜，15%的CL存在心肌。各种                          在小鼠中脑黑质区的表达显著下调。荧光共定位结
              研究表明，线粒体功能障碍和异常蛋白质聚集是PD                           果显示，Sphk2主要存在于线粒体中，提示其在线粒
                                                                                  ［51］
              发展的两个主要因素。线粒体功能上，PTEN 诱导                          体功能中的重要作用 。
              的激酶 1（PTEN⁃induced kinase 1，PINK1）突变会导            4.2  鞘磷脂（sphingomyelin，SM）
              致线粒体缺陷。在分离的线粒体中直接补充 CL 不                               在真核细胞和血浆中最丰富的鞘脂是 SM。它
              仅可以恢复PINK1诱导的复合物I缺陷，还可恢复特                         是细胞膜的组成部分之一，也是生物活性脂质的来
              定突变体中复合物I和泛醌之间低效的电子转移 。                           源，如神经酰胺、神经酰胺⁃1⁃磷酸和 S1P。研究表
                                                         ［45］
              α⁃突触核蛋白能够与线粒体发生相互影响，在体外，                          明，神经酰胺在线粒体中积累并对线粒体功能产生
              α⁃突触核蛋白可以将含有CL的人工膜碎片化，这种                          负面影响，最显著的是对于线粒体电子传递链的影

              结果多见于α⁃突触核蛋白的低聚体形式。因此，α⁃                          响。PINK1突变对于线粒体电子传递链的影响是早
              突触核蛋白对参与PD 发病机制的细胞器形态改变                           发性 PD 的关键。β⁃氧化在线粒体电子传递链功能
              起主要且直接作用        ［46-47］ 。                         障碍中起保护作用，而神经酰胺的积累会使得
                                                                PINK1 突变体中的β⁃氧化减少从而导致线粒体障
              4  鞘 脂
                                                                碍 ［52］ 。位于内质网/高尔基体以及细胞核中的SM由
                  鞘脂是一类含有鞘氨醇骨架的两性脂类，一端                          中性SMase1（neutral SMase1，nSMase1）代谢，而在用
              连接着一个长链脂肪酸，另一端为一个极性醇。鞘                            MPTP 诱导 PD 的小鼠中脑中，nSMase1 减少，SM 累
                                                                  ［53］
              脂包括鞘磷脂、神经节苷脂等，一般存在于植物和                            积 。因此，SM积聚在PD发病机制中的作用可能是
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