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第43卷第1期
               ·108 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年1月


              皮特异性标志 CD34 染色呈阴性的血管样管道，表                         蛋白（vascular endothelial cadherin，VE⁃Cadherin）等
              明这些管道缺乏通常生成血管所必须的血管内皮                             参与 VM 的形成。在缺氧条件下，缺氧诱导因子
              细胞，故推测其是肿瘤细胞通过自身变形和细胞外                            （hypoxia⁃inducible factor，HIF）包括HIF⁃1α和HIF⁃2α
              基质重塑而形成。这是首次鉴定出不依赖于内皮                             通过与启动子中的缺氧反应元件（hypoxia response
              细胞而形成的肿瘤内微循环结构，是不同于经典血                            element，HRE）直接相互作用，显著上调胶质瘤干细
              管生成的肿瘤血供方式，被命名为 VM。目前认为                           胞中 VE⁃Cadherin 的表达，促进胶质瘤 VM 的形成。
              VM 应具有以下基本特征：①呈 PAS 染色阳性且内                        HIF⁃1α还可通过调控其下游靶基因血管内皮生长
              皮细胞标志 CD31 或 CD34 染色阴性；②VM 通道由                    因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的转
              肿瘤细胞构成而不是由内皮细胞构成；③VM 通道                           录，影响 VM 的形成       ［16］ 。此外，胶质瘤中 Beclin⁃1 与
              内有血液流通，可为肿瘤供血；④VM中的肿瘤细胞                           HIF⁃1α、VEGF 的表达呈正相关，沉默 Beclin⁃1 可减
                                                                                    ［17］
              表达多能干细胞表型          ［6-7］ 。迄今发现肿瘤中有两种              轻缺氧诱导的VM形成 。
              不同类型的VM，即管型和图案样基质型。管型VM                           2.2  缺氧微环境促进肿瘤干细胞分化
              是由模拟内皮细胞的肿瘤细胞形成的中空、有灌注                                 肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）是一类具有
              的管型通道。而图案样基质型VM不包含连续的管                            自我更新、多向分化和触发新肿瘤能力的极小细胞
              腔，且在形态上或拓扑学上与经典的血管几乎无相                            群。将 CSC 与从肿瘤环境中提取的基质细胞一起
                    ［8］
              似之处 。                                             注射到小鼠体内会形成更具侵袭性的肿瘤，这表明
                               ［9］
                  2005年Yue等 首次报道在胶质瘤中发现图案                       微环境具有显著影响 CSC 分化为不同细胞表型的
              样基质型 VM。2010 年 El Hallani 等      ［10］ 报道了脑胶       潜力。胶质瘤的特征是广泛的组织缺氧，而影响胶
              质瘤中管型VM的存在。随后根据临床样本的研究                            质瘤干细胞（glioma stem cell，GSC）表型的最突出的
              证实，脑胶质瘤存在内皮细胞内衬的血管且与 VM                           非细胞自主因素之一是肿瘤微环境中缺氧的存
              相互连接。VM 与胶质瘤病理级别相关，并且与胶                           在。研究表明，在缺氧条件下，CD133 的表达增加，
              质瘤患者的不良预后及肿瘤的转移和复发都呈显                             提示周围缺氧生态位增强了GSC 的干性 。
                                                                                                    ［18］
                      ［11］
              著相关性 。                                                 能够形成VM的肿瘤细胞表现出高度可塑性和胚
                                                                胎样表型，并有内皮细胞相关基因的表达，提示CSC
              2 肿瘤微环境与VM
                                                                与 VM 形成细胞之间密切相关。Ricci⁃Vitiani 等             ［19］
                  肿瘤微环境（tumor micro⁃environment，TME）是           和 Wang等   ［20］ 首先证实GSC 在有利于内皮细胞分化
              指肿瘤细胞存在的周围微环境，包括所有非癌宿主                            的条件下能够转分化为具有内皮表型和功能的细
              细胞如免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞、炎性细胞                           胞，且参与肿瘤血管的形成。El Hallani等              ［10］ 的研究
              等，以及非细胞成分如细胞外基质、细胞因子、细胞                           结果表明 GSC 不仅可以表达与血管生成和内皮相
              外囊泡等     ［12］ 。TME 与正常的内环境不同，具有缺                  关的基因，而且一部分GSC还可分化为血管平滑肌
              氧、低pH、间质高压、血管高渗透性及炎症反应等特                          样细胞形成 VM。Wu 等         ［21］ 则进一步证明在内皮细
              点。在肿瘤生长的过程中，肿瘤细胞和 TME 的组成                         胞培养环境下，GSC能形成VM管腔状结构，且高表
              部分之间会发展出一种动态的相互关系，以支持肿                            达VM相关蛋白。将分离纯化的GSC接种至免疫缺
              瘤细胞的发生、发展、侵袭和转移，而这种动态相互                           陷小鼠体内可形成移植瘤，且瘤体内观察到大量
              关系在VM 形成中也起着不可或缺的作用                   ［13-14］ 。在  VM 形成。目前的研究表明恶性胶质瘤中，血管内
              以下的部分，将探讨 TME 是如何影响胶质瘤 VM 的                       皮生长因子受体 2（vascular endothelial growth factor
              形成。                                               receptor 2，VEGFR2）不仅是 GSC“干性”维持所必需
              2.1  缺氧参与介导VM                                     的，而且是驱动 GSC 向周细胞转分化形成 VM 的关
                  缺氧是肿瘤微环境最典型的特征，也是肿瘤细                          键分子。下调VEGFR2基因的表达或抑制其活性能
              胞恶化的重要因素。肿瘤内缺氧可激活多种信号                             够阻断 GSC 向血管壁样细胞的转分化及体外成管
              通路，进而引起肿瘤细胞转移、血管生成、免疫逃逸                           能力，从而抑制胶质瘤 VM 的形成              ［22］ 。还有研究结
              等一系列变化       ［15］ 。缺氧使肿瘤微环境中高度恶性                  果显示 VEGF 可以刺激 GSC 上调 VEGFR2 的表达，
              的肿瘤细胞塑形性和分化潜能明显提高，并选择性                            使 VM 的形成增多，VEGFR2 可通过介导 GSC 迁移
              表达某些血管内皮细胞相关基因如血管内皮钙黏                             及转分化等功能参与 VM 的形成              ［23］ 。此外，GSC 自
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