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第43卷第1期 王翠蓉，王义俊，张爱霞，等. 肿瘤微环境对脑胶质瘤血管拟态形成的影响及药理学意义［J］.
2023年1月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（01）：107-112 ·109 ·

噬时通过活性氧调节VEGFR2的活化可促进胶质瘤 乙酰基酶 3 通过调控 MMP⁃laminin5γ2 信号通路参
［21］
VM的形成 。 与胶质瘤VM形成。新近报道胰岛素样生长因子结
GSC转分化为内皮样细胞可能涉及上皮间质转 合蛋白 2 可通过增强脑胶质瘤中 CD144 和 MMP⁃2
化（epithelial mesenchymal transition，EMT），这在胶 的表达，促进 VM 的形成 ［32］ 。以上研究表明肿瘤细
质瘤的VM形成过程中也至关重要。在缺氧诱导的 胞表达高水平的 MMP 等物质，降解层黏连蛋白，重
EMT 过程中，相关转录因子 Twist 和 Snail 的表达上 塑ECM，为VM 网络的形成提供空间。
调，而上皮细胞之间的紧密连接蛋白 E⁃钙黏蛋白 2.4 肿瘤相关成纤维细胞与VM
下调，随后 GSC 表现出内皮细胞的特征。有研究 TME为肿瘤的生长提供了“土壤”，而肿瘤相关
表明，缺氧可上调胶质瘤细胞中巨噬细胞迁移抑 成纤维细胞（cancer⁃associated fibroblast，CAF）则是
制因子和趋化因子受体 4 型（chemokine receptor 4， TME 中基质重塑的建筑师 ［33］ 。有研究发现，CAF可

CXCR4）并激活下游 Akt 途径增强 EMT 以诱导 VM 通过细胞间直接接触、细胞因子分泌等作用，激活
［24］
形成 。 信号通路，促进肿瘤侵袭转移、上皮间质转化以及
2.3 细胞外基质重塑参与介导VM 免疫抑制 ［34］ 。此外，CAF 还可以促进肿瘤中内皮依
肿瘤细胞外基质（extracellular matrix，ECM）重 赖性血管的形成。有文献报道 CAF 能促进胆囊癌
塑是VM形成中的一个重要改变。高侵袭性黑色素 及肝癌中VM的形成 ［35-36］ 。而在胶质瘤中，VM结构
瘤能产生黏连蛋白，胶原蛋白Ⅳ和Ⅵ以及纤维结合 能共同表达 CAF 的标志物α⁃SMA 和 PDGFR ［22］ 。这
蛋白，而这些物质构成了 VM 形成所需的细胞外基 表明 CAF 在促进胶质瘤 VM 形成方面可能具有尚
［25］
质微环境，说明肿瘤ECM重塑参与了VM形成 。 未被重视的功能。
每个组织的 ECM 具有独特的成分和拓扑结 2.5 肿瘤相关巨噬细胞与VM
构。成人脑组织的ECM富含透明质酸、硫酸软骨素 肿瘤相关巨噬细胞（tumor⁃associated macrophage，
蛋白聚糖、层黏连蛋白和腱糖蛋白 ［26］ 。腱糖蛋白⁃C TAM）作为主要的肿瘤浸润炎症细胞，可刺激肿瘤
（tenascin⁃C，TNC）是腱糖蛋白家族中发现最早的一 血管生成。在胶质瘤中，TAM数量占肿瘤细胞团的
种重要ECM分子，在神经组织中由星形胶质细胞表 30%，存在于实质与血管周围 ［37］ 。有研究表明大量
达释放。最新研究显示TNC与胶质瘤中VM形成有 的巨噬细胞浸润于胶质瘤VM阳性区域且TAM在体
关，外源性TNC能刺激VM形成，敲低TNC则显著抑 外能促进胶质瘤 VM 的形成。Rong 等 ［38］ 研究表明
制胶质瘤细胞在体外和体内中的 VM 形成，并减少 TAM 通过上调胶质瘤细胞 COX⁃2 表达进而激活前
细胞的侵袭和迁移 。 列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）/EP1/PKC通路来
［27］
除此之外，高级别恶性胶质瘤细胞中基质金属 促进 VM 的形成。此外，Zhang 等 ［39］ 发现 TAM 还可
蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表达明显 以通过 PKC 通路增强胶质瘤细胞 IL⁃6 的分泌进而
上调 ［28-29］ 。MMP 是一组能降解 ECM 和基底膜蛋白 促进VM的形成。这些研究表明TAM通过不同促炎
的蛋白溶解酶家族分子，对 ECM 重塑有着重要作 介质参与诱导VM形成。
用。大量研究表明 MMP 在多种因子或环境的影
3 靶向胶质瘤VM的治疗策略
响下过表达从而诱导肿瘤 VM 的形成。与 VM 形
成相关的 MMP 家族蛋白酶主要有 MMP⁃2、MMP⁃9 抗血管生成治疗已经作为胶质瘤标准疗法的
及膜型基质金属蛋白酶⁃1（membrane type 1⁃matrix 辅助治疗手段。目前临床上使用的抗血管生成药
metalloproteinase，MT1⁃MMP）。当MT1⁃MMP被上游 物主要以VEGF⁃VEGFR信号通路为靶点，包括贝伐
分子激活，可将 MMP⁃2 的前体形式转化为活性形 单抗、舒尼替尼等，然而这种疗法的益处是短暂的，
式。有研究表明，B 细胞淋巴瘤 2 在缺氧条件下可 并没有考虑到肿瘤细胞形成VM的问题。这种疗法

通过影响 MMP⁃2 与 MT1⁃MMP 进而影响胶质瘤 VM 不但无法完全阻断肿瘤组织内的营养供给，而且随
的形成 ［16］ 。层黏连蛋白 5γ2（laminin5γ2）是一种细 着血管密度降低，还会加剧肿瘤组织内局部缺氧，
胞外基质蛋白，其γ2 链在基底膜构建以及细胞黏 进而触发 VM 形成，导致抗血管生成耐药 ［4，40］ 。因

附、迁移等方面有着重要作用。MT1⁃MMP和MMP⁃2 此，抑制 VM 形成成为肿瘤血管靶向治疗的新方
均促进laminin5γ2链裂解，进而刺激肿瘤细胞迁移、 向。本文在表1中总结了目前已经发现的一些具有
侵袭和VM的形成 ［30］ 。Liu等 ［31］ 研究表明，组蛋白脱 抑制胶质瘤VM形成的潜在药物以及能同时抑制血