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第43卷第1期
               ·114 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年1月


              真核生物修复 DSB 主要有两种途径：同源重组
                                                                2 53BP1募集的分子机制
             （homologous recombination，HR）修复和非同源末端
              连 接（non ⁃ homologous end ⁃ joining，NHEJ）修 复 。     2.1  53BP1乙酰化和磷酸化
              NHEJ 修复在 G1 期占主导地位，而 HR 修复在S、G2                        53BP1的翻译后修饰可决定其能否募集到DSB
                        ［6］
              期更具优势 。在细胞周期的不同时期，DNA损伤信                          位点，而乙酰化则是最常见的修饰之一。经过质谱分
              号引起的组蛋白修饰不同。而不同的组蛋白修饰将                            析，CREB结合蛋白（CREB binding protein，CBP）可以
              决定p53结合蛋白1（p53⁃binding protein 1，53BP1）或          促使 53BP1 的重要结构域 Tudor 和 UDR 的赖氨酸

              乳腺癌1易感蛋白（breast cancer type 1 susceptibility      1626/1628残基发生乙酰化。53BP1赖氨酸1626/1628
              protein，BRCA1）是否结合到受损的染色质中。在G1                    残基乙酰化后，53BP1与核小体之间的相互作用被阻
              期，53BP1结合到DNA末端，保护DNA末端免受核酸                       碍。当发生DSB时，53BP1的乙酰化过程受到调控。
              酶切割处理，这有利于NHEJ修复途径的顺利进行。                          组蛋白去乙酰化酶 2（histone deacetylase，HDAC2）
              而在S、G2期，BRCA1结合到DSB位点并启动末端切                       是使 53BP1 去乙酰化的关键因子            ［15］ 。在 HDAC2 的
                                        ［7］
              除，从而推动HR 修复的进行 。确定组蛋白修饰如                          作用下，53BP1才被允许募集到受损的染色质中。
              何调节这两个过程，对于理解DSB修复过程和寻找新                               53BP1 在不同细胞周期进程中发生不同的修
              的癌症治疗方法至关重要。                                      饰。在有丝分裂过程中，53BP1的UDR 基序磷酸化
                  53BP1 在 DSB 位点的募集主要受几种修复调                     后，可避免 53BP1 过早地募集到染色质中。在有丝
              节因子的影响，如共济失调毛细血管扩张突变                              分裂早期和中期，53BP1的UDR基序的苏氨酸1609
             （ataxia⁃telangiectasia mutated，ATM）和 RAP1 相互作      和丝氨酸 1618 残基处于磷酸化状态              ［17］ 。已有相关
                                                  ［8］
              用因子1（RAP1⁃interacting factor 1，RIF1） 。53BP1       文献表明，UDR 基序磷酸化是由 CDK1 和 polo 样激
              与染色质的结合被认为主要受几个组蛋白修饰的                             酶 1（polo like kinase 1，PLK1）联合介导的     ［18-19］ 。在
              调节。例如，53BP1 的 Tudor 结构域识别 H4K20me2                有丝分裂后期和末期，蛋白磷酸酶 4 的催化亚基
              过 程 ，是 53BP1 结 合 染 色 质 最 关 键 的 步 骤         ［8］ 。  （protein phosphatase 4 catalytic subunit，PP4C）发生
              H2AK15ub 增强了 53BP1 与受损染色质的结合，其                    磷酸化。随后，PP4C 使 UDR 基序丝氨酸 1618 残基
              泛素化过程是由 E3 连接酶 RNF8 和 RNF168 催化                   去磷酸化     ［17，20］ 。当细胞进入 G1 期，53BP1 去磷酸化
                ［9］
              的 。然而，参与 53BP1 与染色质结合的组蛋白修                        彻底完成，并恢复其在 DNA 损伤反应（DNA damage
              饰远不止这两种。通过单独或者联合抑制组蛋白                             response，DDR）中的功能。
              的修饰，人们发现 H3K18、H3K56、H4K16 乙酰化以                   2.2  53BP1募集过程
              及 H4K16 甲基化也参与调节 53BP1 与染色质的结                          在 DNA 发生损伤前，53BP1 的 Tudor 结构域被
              合 ［8，10-11］ 。因此，本文将重点阐述53BP1募集分子机                 Tudor 相 互 作 用 修 复 调 节 因 子（Tudor⁃interacting
              制和组蛋白修饰对53BP1结合染色质的影响。                            repair regulator，TIRR）掩盖 ［21］ 。TIRR 是 53BP1 募
                                                                集的抑制剂，它调控 53BP1 在 DNA 损伤前后的
              1 53BP1的结构
                                                                募集   ［21-22］ 。由于 Tudor 结构域与 TIRR 相结合，这
                  53BP1 由 1 972 个氨基酸组成，其 N 端富含丝/                阻碍了 53BP1 与 H4K20me2 的结合        ［23-27］ 。此外，组
              苏氨酸⁃谷氨酰胺，具有ATM、RIF1、Pax反活化域相                      蛋白 H3K18、H3K56 和 H4K16 均处于乙酰化状态，

              互作用蛋白（pax transactivation⁃domain interacting      共同阻止 53BP1 与染色质的结合              ［8，10，28］ 。组蛋白
              protein，PTIP）以及细胞周期依赖性激酶（cyclin⁃                  H4K20me2与53BP1的结合位点被甲基赖氨酸结合
              dependent kinases，CDK）等重要激酶的磷酸化调                  蛋白1（methyl⁃Lysine binding protein 1，L3MBTL1）和
              控位点    ［12］ 。foci 形成区（foci⁃forming region，FFR）    赖氨酸去甲基酶4A（lysine demethylase 4a，KDM4A）
              是 53BP1 募集的重要结构域。FFR 包括寡聚域                        掩盖  ［29-30］ 。当DNA发生损伤时，由减数分裂重组蛋
             （oligomerization domain，OD）、串联的 Tudor 结构域          白 11（meiotic recombination 11，MRE11）、DNA 损伤

              以及泛素化依赖的基序（ubiquitination dependent               修复蛋白 50（DNA repair protein 50，RAD50）、尼梅
              recruitment，UDR）    。C 端由两个串联的 BRCA1              亨断裂综合征基因1（Nijmegen breakage syndrome 1，
                              ［13-15］
              羧基末端（BRCA1 carboxyl⁃terminal，BRCT）结构域             NBS1）组成的 MRN 复合体和 DNA 依赖性蛋白激酶
              组成，是53BP1和其他蛋白质相互作用的区域 。                          （DNA⁃dependent protein kinase，DNA⁃PK）共同识别
                                                      ［16］
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