Page 121 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第1期 陈思龙，黄溥婉，李莉萍. 组蛋白修饰调控53BP1与染色质结合功能的研究进展［J］.
2023年1月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（01）：113-121 ·115 ·

［31］ ［36］
DSB 末端，并激活 ATM 。ATM 介导 53BP1 的磷 中 。SIRT3和SIRT7分别介导H3K56和H3K18去
酸化，并与 RIF1 共同促进 53BP1⁃TIRR 复合体的解 乙酰化。HDAC 介导 H4K16ac 去乙酰化。随后，
离 ［22-23］ 。同时，ATM迅速磷酸化组蛋白H2A的丝氨 GLP以ATM依赖的方式募集到受损染色质中，介导
酸139残基，使之转变为γH2AX。γH2AX 持续放大 H4K16甲基化 。H4K16me1提高了53BP1的Tudor
［37］
损伤信号，并通过蛋白质相互作用网络招募DNA 损 结构域对H4K20me2的亲和力 。同时，H4K20me2
［8］
伤检查点蛋白调节子 1（mediator of DNA damage 以依赖 RNF8 的方式与 L3MBTL1 和 KDM4A 解离，
checkpoint protein 1，MDC1） 。此外，ATM 还激活 并暴露其识别 53BP1 的结合位点 ［38-39］ 。RNF8 和
［32］
了 检 查 点 激 酶 1（checkpoint kinase 1，CHK1）。 RNF168 共同促使 H2AK15 泛素化为 H2AK15ub ［40］ 。
CHK1 使抗沉默因子 1A（anti⁃silencing function 1a， 53BP1 通 过 其 UDR 基 序 和 Tudor 结 构 域 分 别 与
ASF1A）发生磷酸化 ［33］ 。磷酸化的 ASF1A 与 MDC1 H2AK15ub和H4K20me2结合 ［41-42］ （图2）。53BP1从
的相互作用增强了MDC1与ATM的相互作用，继而 核质转移到受损染色质中，并与下游因子相互作
使MDC1⁃RNF8⁃RNF168⁃组蛋白泛素化⁃53BP1轴的 用。RIF1被募集到DSB 位点，与53BP1的N端相互
［34］
信号级联反应激活 （图 1）。MDC1 促使泛素连接 作用 ［43］ 。REV7（DNA 聚合酶ζ的小亚基，又称为
酶 RNF8 和 RNF168 募集到受损染色质 ［35］ 。SIRT3 MAD2L2）则以53BP1、RIF1和ATM依赖的方式募集
以 RNF8 依赖的方式被募集到染色质中 ［10］ 。SIRT7 到染色质中 ［44］ 。53BP1⁃RIF1⁃REV7 共同保护 DSB

以聚（ADP⁃核糖）聚合酶 1［poly（ADP⁃ribose）poly⁃ 末端免受羧基末端结合蛋白相互作用蛋白（CtBP
［45］
merase 1，PARP1］依赖的方式被募集到受损染色质 interacting protein，CtIP）的切割处理 。

CHK1 ASF1A

RNF8
ATM γH2AX MDC1
RNF168

H2/H4
H2/H4
DSB
DNA⁃PK
53BP1 Tudor UDR
Tudor
UDR
MRN
P BRCT domains
RIF1
REV7 P
REV7 ac
PP4C
HDAC2
图1 53BP1募集的基本分子机制
Figure 1 The basic molecular mechanism of 53BP1 recruitment

乙酰化 H2A
甲基化 H3 H3
泛素化 K15 K56 K15 53BP1
K56
K18
K18

DSB

K20 K20 53BP1
H2B K16 H2B K16
H4 H4

图2 组蛋白在DSB前后的修饰
Figure 2 Modification of histone before and after DSB