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第43卷第1期 陈思龙，黄溥婉，李莉萍. 组蛋白修饰调控53BP1与染色质结合功能的研究进展［J］.
2023年1月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（01）：113-121 ·117 ·

3.3 H3K18 与关键相互作用伙伴的结合 ［72］ 。在G1期，H4K16的
组蛋白 H3K18 以 SIRT7 介导的 H3K18ac 去乙 乙酰化水平随DNA损伤程度变化。当发生DSB时，
酰化方式来调控 53BP1 募集 ［28］ 。SIRT7 属于 sirtuin HDAC催化H4K16ac加速去乙酰化 ［71］ 。在S、G2期，
家族成员，这个家族的一个关键功能是调节和维持 Tip60 促使 H4K16 发生乙酰化，使得 53BP1 在 DSB
基因组的稳定性 ［55］ 。SIRT7以PARP1依赖的方式被 中的积累减少 ［73］ 。另外，Tip60在调节53BP1募集中
招募到 DSB 位点，并作用于组蛋白 ［28］ 。SIRT7 可使 除了调节 H4K16 乙酰化，还能通过乙酰化 H2AK15
组蛋白的启动子区域脱乙酰化，并选择性地去乙酰 来阻止H2AK15泛素化 ［74］ 。相反，由RNF168介导的
化H3K18ac的启动子区域 ［56］ 。SIRT7在表观遗传学 H2AK15 泛素化过程则抑制 Tip60 对 H4K16 乙酰化

上控制与线粒体生物发生、核糖体生物合成和DNA 作用 ［74］ 。总之，H2AK15 的泛素化或乙酰化以及
损伤反应相关基因的转录 ［57］ 。SIRT7可以被DNA ［58］ Tip60 介导的组蛋白 H4K16 乙酰化过程相互影响，
［59］
和 RNA 激活，以水解组蛋白 H3K18 赖氨酸残基 共同确保53BP1在正确的时期募集到染色质中。
的乙酰基 ［60］ 。SIRT7 缺失使细胞对多种遗传毒物 最近一项研究表明组蛋白 H4K16me1 也参与
敏感 ［61-63］ 。SIRT7缺失还导致早衰以及胚胎存活率 53BP1的募集。H4K16甲基化主要受GLP调控。抑
降低，这与基因修复缺陷有关 ［11］ 。在色氨酸2，3⁃双 制GLP可阻止DNA修复进程，这可能是由于GLP可
加氧酶（tryptophan 2，3⁃dioxygenase，TDO）活性被抑 以抑制相关修复因子的募集。例如，通过抑制 GLP

制的情况下，使用双氯乙基亚硝脲（bis⁃chloroethyl⁃ 可减弱 BRCA1 募集从而抑制 HR 修复 ［75-76］ 。然而，
nitrosourea，BCNU）诱导胶质母细胞瘤细胞发生DSB 也有人报道，抑制GLP使NHEJ修复效率降低，而并
后，细胞表现出γH2AX信号增强和53BP1向染色质 不影响HR修复 ［77］ 。这是因为GLP被抑制后，53BP1
［8］
募集缺陷。TDO抑制减少了SIRT7脱乙酰酶在染色 募集也受影响 。GLP调控的53BP1募集可能主要
质中的募集，从而增加了组蛋白H3K18乙酰化—— 来自于 H4K16me1 和 53BP1 之间的相互作用。在
这是阻止53BP1募集到DSB位点的关键标志 ［64］ 。但 DDR 中，H4K16me1 水平与 H4K16ac 水平表现出相
［8］
是这个新的调节途径还没确定 53BP1 是如何与 反的变化 。H4K16的赖氨酸残基甲基化与乙酰化
H3K18相互作用的。目前，已有研究表明，H3K18ac 相互竞争，H4K16甲基化水平增加可以抑制H4K16
并没有通过影响H4K20me2、H2AK15ub与53BP1的 乙酰化，从而确保 53BP1 募集。GLP 除了可以调节
结合来阻碍53BP1募集 。 H4K16 的甲基化，还可以通过介导 MDC1 甲基化来
［28］
3.4 H3K56 促进 53BP1 募集 ［37，78］ 。MDC1 是 53BP1 在 DSB 位点
组蛋白H3K56位于核小体的DNA进出位点，其 积累所必需的。当发生DSB时，GLP以ATM依赖的
乙酰化与 DNA 损伤后的转录和细胞存活等重要细 方式被招募到受损染色质中 ［78］ 。随后，GLP 介导的
胞功能相关 ［65-66］ 。在发生 DSB 时，RNF8 介导 SIRT3 MDC1 甲基化可增强 ATM 的活性，从而扩大受损染
定位于受损染色质中，并与 53BP1 共同定位 ［10］ 。随 色质周围的损伤信号。
后，SIRT3介导H3K56ac去乙酰化，并促使53BP1募 在发生 DSB 时，相对于 H4K16me1 水平的大幅
集到受损染色质中 ［10］ 。由于SIRT3和组蛋白H3K56 增加，H4K20me2 水平的增加却相当有限 。这或
［8］
在 53BP1 募集中的稳定作用，细胞在遗传毒性应激 许是因为 H4K20me2 在 DSB 发生前就已经大量积
下依然能够稳定地存活 ［67-68］ 。目前，尚未阐明53BP1 累在染色质中 ［54］ ，所以H4K20me2在DNA发生损伤
是否通过特定的结构域特异性识别H3K56。 时不会增加太明显 ［8，79］ 。目前，已有相关研究介绍
3.5 H4K16 了 H4K16me1 和 H4K20me2 的抑制对 53BP1 foci 形

H4K16ac 是由 Tat 相互作用蛋白 60（Tat interac⁃ 成的影响。共同抑制 H4K16me1 ［80］ 和 H4K20me2 ［81］
tive protein 60，Tip60）乙酰基转移酶复合物催化产 比单独抑制能更有效地抑制 53BP1 募集 。究其
［8］
生的 ［69-70］ ，它通过破坏 H4K16 和 Tudor 结构域之间 原因是 H4K16me1 提高了 53BP1 的 Tudor 结构域对
的盐桥来减弱 53BP1 与 H4K20me2 的结合 ［54，71］ 。相 H4K20me2的亲和力。因此，H4K16me1与H4K20me2
［8］
反，H4K16ac 去乙酰化则增强 53BP1 与 H4K20me2 可能联合调控53BP1募集 。
结合以及 53BP1 foci 形成 ［54］ 。相关文献解释了
4 总结与展望
Tip60 如何调节组蛋白的修饰和 53BP1 募集。在 S、

G2期中，HR修复途径的激活依赖于BRCA1、53BP1 在 DSB 修复相关研究领域中，53BP1 作为细胞