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第43卷第1期            马廷政，汪徐春，孙玉洁. 肿瘤坏死因子受体超家族成员TNFRSF19的研究进展［J］.
                2023年1月                     南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（01）：100-106                         ·103 ·


                质细胞中NgR1、TNFRSF19和LINGO⁃1的表达增加与                   龛位因子，或者通过NSC细胞间直接接触发挥抑制
                神经退行性疾病的发病相关              ［37］ 。NgR1/TNFRSF19/    作用。
                LINGO⁃1受体复合物异常与结节性硬化症及Ⅱb型                         3.3.2  TNFRSF19 在人多能间质干细胞（hMSC）分
                局灶性皮质发育不良          ［38］ 、发育中海马区突触抑制相              化中的作用
                关 ［39］ 。因此，TNFRSF19 是潜在的提高细胞移植治                       生物信息分析和双荧光素酶报告基因实验证
                                             ［40］
                疗中枢神经系统损伤疗效的靶点 。                                  实TNFRSF19是Wnt/β⁃catenin通路的靶点之一。在
                3.1.2  TNFRSF19在脑血管发育中的作用                         hMSC 细胞中敲除 TNFRSF19 基因会下调碱性磷酸
                    研究发现 DR6（TNFRSF21，主要表达于分化神                    酶的活性，后者是 Wnt3a 诱导的成骨细胞分化的标
                经元和 T 细胞）和 TNFRSF19 参与调节脑血管发                      志物。同时，该基因的高表达可以提高碱性磷酸酶
                育。DR6 和 TNFRSF19 是斑马鱼和小鼠中枢神经                      的活性。相应地，敲除 TNFRSF19 基因或者过表达
                系统特异性血管生成的调控因子。在 Cos7 细胞                          TNFRSF19 基因会分别显著提高或降低脂肪形成。
                中经 Pulldown 实验证明 TNFRSF19 可自身形成寡                  TNFRSF19 在 hMSC 分化为成骨细胞或脂质细胞中
                聚 体 ，且 DR6 和 TNFRSF19 存在直接相互作用。                   具有调节因子的作用          ［45］ 。2019 年，Pei 等 ［46］ 同样发
                TNFRSF19 通过血管内皮生长因子（VEGF）介导激                      现，TNFRSF19作为Wnt 信号通路下游靶基因，参与
                                                    ［41］
                活JNK信号通路，参与脑血管发育的调节 。                             调节 hMSC 向成骨细胞谱系的分化。2014 年，Wu
                3.2  TNFRSF19在细胞凋亡中的功能                            等 ［47］ 发现骨发育过程中 Runx2 转录因子可结合在
                    TNFRSF 成员受体受到凋亡信号的激活以后，                       TNFRSF19 启动子区域，上调其转录表达水平。
                其胞质内的DD便会募集凋亡相关因子启动凋亡程                            在 成 骨 细 胞 分 化 过 程 中 ，Runx2 的 耗 竭 会 导 致
                序 ［42］ 。但 TNFRSF19 的胞质区并没有 DD。2000 年              TNFRSF19 表达显著下降，进而调控成骨细胞分
                Eby 等 ［15］ 研究发现，将 TNFRSF19 转染 293T 细胞会            化。目前，TNFRSF19调节hMSC分化的下游信号通
                导致细胞死亡。其死亡特征包括细胞质肿胀、没有                            路尚不明确。
                核碎裂的出现、无半胱天冬酶的激活等。2004 年，                         3.3.3  胃、小肠与肾干细胞标签
                Wang 等 ［42］ 又发现，TNFRSF19诱导的细胞死亡还有                     2013 年，Fafilek 等 ［48］ 发现分化的 TNFRSF19 胃
                                                                                                             +
                线粒体膜电位消失、丝氨酸磷脂外翻等特征。以上                            干细胞作为储备干细胞，可产生胃上皮的所有细胞
                研究表明，TNFRSF19 可诱导细胞的副凋亡                   ［43］ 。  系。TNFRSF19 阳性的干细胞亚群能够补充整个
                TNFRSF19 诱 导 副 凋 亡 的 具 体 信 号 途 径 可 能 与            胃单位，本质上是作为静止的储备干细胞。此外，
                TNFRSF 其他成员的信号途径一致，即激活 JNK 和                      TNFRSF19在小肠正常干细胞中与LGR5（leucine⁃rich
                NF⁃κB信号途径。2000年，Eby等         ［15］ 发现TNFRSF19      repeat⁃containing G⁃protein coupled receptor 5）直接
                能够激活 JNK 信号途径诱导细胞凋亡，TNFRSF19                      相互作用，形成 TNFRSF19、LGR5、LRP6、Frizzeld 四
                的 胞 内 段 存 在 TRAF2 的 结 合 位 点 ，且 TRAF2、             元复合体，抑制 LRP6 的磷酸化，进而抑制 Wnt 信号
                TRAF5 或 TRAF6 显 负 性 的 突 变 体 都 能 够 抑 制             通路。2017 年，Schutgens 等    ［49］ 发现 TNFRSF19 是小
                TNFRSF19 介导的 NF⁃κB 通路激活，这一特点与                     鼠肾脏发育过程中上皮祖细胞/肾干细胞的标签，在
                TNFRSF家族中其他非死亡受体成员一致。                             成年肾脏细胞的更新中也发挥重要作用。
                3.3  TNFRSF19在干细胞中的功能                             3.4  TNFRSF19在毛囊发育中的功能
                3.3.1  脑干细胞标签                                         2019 年，Lim 等  ［50］ 发现化疗药物环磷酰胺可
                    2018 年，Basak 等 ［44］ 发现 TNFRSF19 脑干细胞          诱导小鼠皮肤 TNFRSF19 mRNA 高表达，从而引起
                                                    +
                通过沉默机制进行循环，并通过感知龛位占用率来调                           脱发。2008 年，Johanna 等     ［51］ 研究表明 XEDAR 和

                节其数量。TNFRSF19是室管膜下区（subependymal                  TNFRSF19信号通路在毛囊发育的起始阶段具有相
                zone，SEZ）中 成 熟 神 经 干 细 胞（neural stem cell，        同功能，具有功能冗余性。XEDAR（TNFRSF27，主
                NSC）的标志物。该研究模型表明，NSC的自我更新                         要表达于外胚层衍生物、胚胎毛囊）是另一种 EDA
                能力随着占据相同封闭龛位的 NSC 数量的增加而                          皮肤特异性受体，作用于 EDA 介导的 NF⁃κB 激活。
                降低。TNFRSF19 脑干细胞与邻近的NSC干细胞的                       在XEDAR或TNFRSF19单基因敲除小鼠中，无明显
                                +
                数量符合上述模型。在分子水平上，它们共同竞争                            异常的皮肤附属器表型。这可能与 TNFRSF19 和
                有限的心室和内皮表面及其他SEZ细胞类型产生的                           XEDAR 在胞外 TNFR 域中存在 55%的序列同源性
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