Page 108 - 南京医科大学学报自然科学版
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第43卷第1期
               ·102 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年1月


              袭 ［22］ 。抑制TNFRSF19的表达可减缓胶质瘤在体内                    胃黏膜细胞低，TNFRSF19 在肠型胃癌细胞中表
              和体外的生长。TNFRSF19⁃EGFR 复合物在调节胶                      达比在弥漫性胃癌细胞中更高。在肠型胃癌中，
              质母细胞瘤细胞侵袭中发挥重要作用。这些研究                             TNFRSF19 表达降低与整体生存的显著降低相关
              结果表明TNFRSF19在调节胶质母细胞瘤细胞侵袭                         （P=0.006）。2019 年，Saberi 等  ［31］ 发现 Wnt 信号通路
              中发挥重要作用，为发现胶质母细胞瘤潜在治疗靶                            的两个靶基因，TNFRSF19 和 LGR5 参与了胃肠道
              点提供了新思路。                                          上皮的生成和维持。LGR5 可激活 Wnt 经典通路，
              2.1.2  鼻咽癌                                        而 TNFRSF19 在 Wnt 经典通路中发挥抑制功能。
                  研究发现TNFRSF19基因是鼻咽癌易感基因               ［23-25］ ，  对 30 例肠型胃癌组织的分析显示，胃癌组织中
              当TNFRSF19基因在鼻咽上皮细胞中高表达时可与                         TNFRSF19和 LGR5的表达水平呈负相关，TNFRSF19
              TRAF 家族成员相互作用，激活 JNK 通路从而诱导                       可能通过负调控LGR5的表达抑制Wnt经典信号通
              caspase非依赖的细胞死亡。TNFRSF19在鼻咽上皮                     路发挥其抑癌作用。
              细胞的异常表达可能导致鼻咽癌的发生。                                2.2.2  肺癌
                  2018年，Deng等   ［12］ 实验表明，TNFRSF19通过与                全基因组关联分析显示，TNFRSF19 基因位于
              TGFβR1直接相互作用抑制TGFβ信号，促进鼻咽癌                        13q12.2肺癌风险染色质区         ［32］ 。本课题组研究发现，
              发生。TNFRSF19 在鼻咽癌中高度表达，是细胞增                        在 13q12.2 肺癌风险染色质区存在 1 个肺癌特异
              殖和鼻咽癌发展所必需的。然而，与大多数的肿瘤                            性抑癌增强子 13q⁃Enh，而 TNFRSF19 是其关键靶
              坏死因子受体不同，在鼻咽癌中 TNFRSF19 不参与                       基因。13q⁃Enh 增强子可通过形成染色质环上调
              NF⁃κB激活也不与TRAF蛋白质相互作用。鼻咽癌                         TNFRSF19 的表达，有效抑制肺癌特异性强致癌物
              中 TGFβR1 与 TNFRSF19 直接相互作用，TNFRSF19               诱导的正常支气管上皮细胞 DNA 损伤和恶性转
              与 TGFβR1 胞 质 端 激 酶 结 构 域 结 合 ，从 而 阻 止             化 ［13］ 。对临床样本的分析进一步显示，肺癌组织中
              Smad2/3 与 TGFβR1 结合和随后的细胞周期阻滞信                    TNFRSF19表达水平显著低于癌旁组织，TNFRSF19
              号转导。TNFRSF19的高表达与TGFβ活性降低、鼻                       的表达水平与肺癌TNM临床分期呈负相关，与患者
              咽癌患者的不良预后相关。                                      生存期呈正相关        ［13］ 。这些结果表明，TNFRSF19 是
              2.1.3  其他癌症                                       一个肺癌抑制基因，但具体抑癌机制尚待阐明。
                  除了胶质瘤和鼻咽癌，临床数据提示TNFRSF19                      2.2.3  肝癌
              还与多种肿瘤的发生和发展密切相关。如TNFRSF19                             2020 年，Guo 等 ［33］ 鉴定出一种新的肝癌 miRNA
              促进前列腺癌恶性进展，提示其可作为前列腺                              （miR ⁃ HCC3），可 以 通 过 直 接 结 合 TNFRSF19 和
              癌的预后标签       ［26］ 。在原发和转移性黑色素瘤中                   RAB43 的 3′端非编码区来抑制它们的表达，促进
                                   ［27］
              TNFRSF19特异性高表达 ，是促进黑色素瘤细胞生长                       肝癌细胞的增殖和上皮⁃间质转化。但在肝癌中
              的原因之一。对骨髓增生性肿瘤（myeloproliferative                 TNFRSF19的具体抑癌机制尚不明确。
              neoplasm，MPN）的基因芯片和蛋白质组分析发现，
                                                                3 TNFRSF19在生理条件下的功能
              MPN 中 TNFRSF19 调 控 骨 髓 干 细 胞 的 凋 亡 ，在
              CD34 骨髓干细胞和粒细胞中 TNFRSF19 持续性高                     3.1  TNFRSF19在神经系统中的功能
                   +
              表达  ［28］ 。此外，Schön 等  ［29］ 研究发现，TNFRSF19 在        3.1.1 TNFRSF19参与形成NgR1/TNFRSF19/LINGO⁃1
              结直肠癌细胞系和原发性结直肠癌中过度表达，作                            复合物

              为β⁃catenin 靶基因，TNFRSF19 通过 Wnt/β⁃catenin               TNFRSF19 作为 NgR1/p75/LINGO⁃1 复合物中
              经典通路激活NF⁃κB信号通路，进而可能参与结肠                          p75 的替代物，与 p75 在 NgR1 上有相同的结合位
              直肠肿瘤的发展。                                          点 ［34］ 。NgR1/TNFRSF19/LINGO⁃1 复合物同样可以
              2.2  TNFRSF19的抑癌功能                                激活Cos7细胞中的RhoA信号通路转导神经抑制信
              2.2.1  胃癌                                         号 ［35］ 。研究表明，TNFRSF19 也通过与 RhoGDIα直
                  2017年，Franzisk等  ［30］ 发现TNFRSF19高表达可          接相互作用介导下游RhoA激活和Nogo诱导的轴突
              能是一种新的肠型胃癌的良好预后标志物。实验                             生长抑制 。
                                                                        ［36］
              证明TNFRSF19在人胃组织不同细胞类型中广泛表                              TNFRSF19作为p75的功能替代物，在细胞衰老
              达。TNFRSF19在胃癌细胞中的表达比邻近非肿瘤                         期可与 NgR1 蛋白相互作用。随着细胞老化，小胶
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