Page 107 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第1期 马廷政，汪徐春，孙玉洁. 肿瘤坏死因子受体超家族成员TNFRSF19的研究进展［J］.
2023年1月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（01）：100-106 ·101 ·

半胱天冬酶，诱导细胞凋亡。非死亡受体缺乏DD， 尚未发现 TNFRSF19 的配体。TNFRSF19 的胞内区
通常在细胞内包含 TRAF 结合序列，可直接招募 并没有DD结构域，但存在TRAF2结合序列（TLQE，
TRAF 家族蛋白，主要包括 CD40、LTβR 等，参与细 第276~279号氨基酸） ，可激活NF⁃κB信号通路
［15-16］
胞存活、增殖及细胞因子分泌 ［4，7］ 。此外，不包含 及JNK途径，从而诱导caspase非依赖性细胞死亡。
TRAF结合序列的非死亡受体，可作为诱饵蛋白，参 1.2 TNFRSF19表达分布
与细胞内信号通路的负反馈调节。 TNFRSF19在胚胎期高度表达于脑和上皮组织
TNFRSF 成员多由免疫细胞表达，并在免疫反 （皮肤、细支气管上皮、胃上皮、结膜、耳蜗、舌） ，
［17］
应中发挥重要功能，促进淋巴细胞的存活、稳态以 出生后则主要表达于气道上皮、毛囊和脑等组织。
［5］
及其他白细胞亚群的维持 。TNFRSF 与其配体 但是，未检测到TNFRSF19在脾脏、胸腺等主要淋巴
TNFSF结合后，激活NF⁃κB信号通路，既可促进炎症 组织表达，提示其很可能不参与免疫调节。目前，
反应，也可诱导细胞凋亡、增殖与分化。在癌症中， TNFRSF19 在神经系统中的研究较为广泛，其特异
TNFRSF成员根据不同组织与细胞背景表现出抑癌 性地高表达于神经干细胞、星形胶质细胞，在神经
与促癌双向功能，如CD95（TNFRSF6）在横纹肌肉瘤 元的表达量极少 ［18］ ，整个胚胎发育期在嗅神经层持
［8］
中通过诱导细胞凋亡发挥抑癌功能 ，CD95 通过 续表达，出生后在嗅球小球层有表达。
NF⁃κB、ERK 和 caspase⁃8 等通路促进乳腺癌细胞系 1.3 TNFRSF19的配体
的迁移与侵袭，发挥促癌功能 。 1999 年 Hu 等 ［16］ 首次研究了 TNFRSF19 潜在的
［9］
TNFRSF19（TNF receptor superfamily 19，TROY， 配体及其表达分布，并依据流式细胞术（FACS）结
TAJ）是 TNFRSF 家族的新成员，胞内区无 DD，属于 合酶联免疫吸附实验（ELISA）提出，在 Raji 细胞、
非死亡受体。但其细胞内存在TRAF2结合序列，可 GM847 细胞、293 细胞和 K562 细胞中可能存在
激活 NF⁃κB 信号通路，诱导细胞凋亡。TNFRSF19 TNFRSF19的配体蛋白。但是，TNFRSF家族的经典
具有独特的表达分布与功能，即在气道上皮和脑组 配体成员TNFSF11、TNFSF12、TNFSF13B、TNFSF14、
织中高表达，但在脾脏、胸腺等主要的淋巴组织中 TNFSF15 及 TNFSF18 等均不与 TNFRSF19 结合，最
不表达，因而在免疫系统中不发挥功能。目前已知 终未能鉴定出 TNFRSF19 的配体蛋白。2008 年，
TNFRSF19主要在神经系统发育和毛囊发育中发挥 Hashimoto 等 ［19］ 通过免疫共沉淀实验（Co⁃IP）证明淋
生理功能。在癌症中TNFRSF19具有促癌与抑癌双 巴毒素α（lymphotoxin⁃α，LTα）与 TNFRSF19 在同一
向功能，如在胶质瘤 ［10-11］ 、鼻咽癌 ［12］ 中具有较强的促 复合物中，即LTα是TNFRSF19的潜在配体蛋白，但
［13］
癌功能，但在肺癌中发挥抑癌效应 。 缺乏 LTα与 TNFRSF19 直接结合证据。迄今为止，
本文简要概述了TNFRSF19在正常组织和癌症 TNFRSF19依然为孤儿受体，其配体蛋白尚不明确。
中的功能及机制，提出了有潜力的研究方向，有助 2 TNFRSF19在癌症中的功能
于进一步认识和探讨TNFRSF家族成员在非免疫系
统中的重要功能。 2.1 TNFRSF19的促癌功能
2.1.1 胶质瘤
1 TNFRSF19膜蛋白的结构、表达与配体
临床数据显示，TNFRSF19 表达随神经胶质肿
1.1 TNFRSF19结构 瘤分级的增加而增加，与患者生存期呈负相关。
TNFRSF19 是肿瘤坏死因子受体超家族成员， TNFRSF19 的高表达刺激胶质母细胞瘤细胞侵袭，
［20］
又称为 TROY、TAJ、TAJ⁃alpha、TRADE。TNFRSF19 增加对替莫唑胺化疗及放疗的耐药性 。
蛋白分子量为 45 kDa，是由 416 个氨基酸残基组成 机制研究显示，PDZ⁃RhoGEF、RKIP（Raf kinase
的Ⅰ型跨膜蛋白 ［14］ 。TNFRSF19的胞外区，有1个作 inhibitor）是TNFRSF19诱导的胶质母细胞瘤细胞侵
为信号肽的疏水区域（第1~29号氨基酸），在其之后 袭和存活的信号效应因子，TNFRSF19 在胶质母细
为两个半 CRD 区（第 30~168 号氨基酸），跨膜区是 胞瘤中过表达，通过 Rho 信号通路促进胶质瘤细胞
由25个氨基酸构成的疏水区域（第169~193号氨基 侵袭 ［10，21］ 。TNFRSF19 基因在胶质瘤细胞中过度表
酸），胞内C端由223个氨基酸构成（第194~416号氨 达，激活依赖Pyk2方式的Racl信号从而促进胶质瘤
基酸）。CRD 区作为 TNFRSF 成员细胞外区域的特 细胞的侵袭和转移 ［11］ 。此外，TNFRSF19与EGFR相
征性结构，是其配体 TNFSF 的结合区。然而，目前 互作用，可激活 NF⁃κB 信号通路，促进胶质瘤的侵