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第43卷第11期
               ·1592 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年11月


              们会引起 SMC 的功能障碍与表型转化                ［24］ 。低 WSS    些WSS较小而常被忽略，然而随着计算机流体模拟
              促进 EC 通过旁分泌途径分泌血小板衍生因子                            技术的发展，间隙WSS对血管中膜和外膜的影响逐
             （platelet derived growth factor，PDGF）⁃BB，其可以调      渐被重视     ［39］ 。不仅如此，当内皮因各种因素导致通
                                                                                                 ［40］
              节EC本身和SMC的增殖与迁移             ［25-26］ 。             透性升高后，间隙WSS会进一步升高 。
                  EC 能够通过 NO 调节 SMC 的增殖与迁移。异                         间隙WSS可以调控SMC的表型转化、迁移和收
              常WSS能够激活EC的内皮型一氧化氮合酶并上调                           缩。间隙 WSS 可以通过硫酸乙酰肝素蛋白多糖介
              其基因表达，使EC产生大量NO             ［27］ 。NO能够激活鸟         导的 ERK1/2 通路调控 SMC 的表型转化             ［41］ 。间隙
              苷酸环化酶及其下游的一系列通路抑制 SMC 增殖                          WSS可以活化SMC，在EC剥脱早期，中膜的SMC便
                    ［28］
              与迁移 。                                             受到间隙 WSS 的影响迅速活化并去分化，活化的
                  EC还能够通过其表达的miRNA来调控SMC的                       SMC 会加速增殖并最终向内膜迁移导致内膜增
              形态和功能。体外实验证实：对EC施加WSS后，会                          厚 ［42］ 。间隙 WSS 可以通过 Rho 相关的卷曲蛋白激
              抑制其分泌的miRNA⁃126对SMC的调控作用 。此                       酶⁃肌球蛋白轻链磷酸酶（Rho kinase⁃myosin light
                                                      ［29］
              外，异常WSS还可以上调miR⁃132⁃3p、miR⁃370⁃3p、                chain phosphatase，ROCK⁃MLCP）途径和 Ca 途径来
                                                                                                       2 +
              miR⁃650，进而引起SMC增殖和表型转化              ［30-31］ 。     诱导SMC的收缩，以此来维持正常的血管张力                    ［43-44］ 。
                  总之，异常的 WSS 可以通过 EC 与 SMC 之间的                  间隙 WSS 可以通上调 MMP⁃3 促进 SMC 和肌成纤维
              信号通路引起 SMC 功能障碍，使动脉中膜发生退                          细胞的迁移      ［45］ 。总之，不应忽视间隙 WSS 对 AD 发
              化，应力及抗撕裂强度减弱，最终导致AD的发生。                           生的重要作用。
              2.2.2 WSS与SMC                                     2.2.4 WSS与ECM
                  异常 WSS 会引起 SMC 的病理性改变，包括增                          ECM 是一大类不断动态变化的基质成分，包
              殖、迁移、细胞坏死/凋亡和收缩能力下降 。                             括结构蛋白（弹性纤维、胶原纤维）和非结构蛋白
                                                  ［1］
                  异常 WSS 可以引起 SMC 的增殖和收缩能力下                     （各种糖蛋白、糖胺聚糖、各种生长因子和滞留在基
                                          2
              降。当WSS降低为3~25 dyn/cm 时，SMC释放PDGF                  质中的蛋白酶）。其中沿血管壁走行呈网状结构分
              和 FGF 增加，进而升高血管紧张素转换酶的活性，                         布的弹力纤维网是动脉中膜ECM的主要组成成分，
              促进自身增殖      ［32-33］ 。当WSS进一步降低到1 dyn/cm       2   其强大的结构及功能属性赋予了动脉管壁良好的
              时，会诱导前列腺素的显著升高，继而引起 SMC 的                         弹性。异常 WSS 可以导致中膜弹力纤维降解、断
              舒张，导致动脉管腔扩张           ［32，34］ 。                   裂，弹力纤维一旦损伤便不可修复，并最终引起动
                  异常 WSS 会引起 SMC 从中膜迁移到内膜。正                     脉管壁的弹性减弱，脆性增加，促进动脉壁结构的
                                                                                       ［46］
              常 层 流 WSS 可 以 通 过 下 调 SMC 表 达 的 MMP 和             破坏，从而导致AD的发生 。
              PDGF 受体⁃β来抑制 SMC 的迁移         ［35-36］ ；反之，血流湍      2.3  WSS与动脉外膜
              流产生的扰动 WSS 可以通过激活细胞外调节蛋白                               外膜的组成包括FB、胶原纤维、弹性纤维，较大
              激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）⁃1/2  的动脉外膜还有滋养血管，以 FB 和胶原纤维为主。
                                                    ［37］
              与肌球蛋白轻链激酶途径促进SMC的迁移 。                             外膜的病理性改变同样在AD的发展中起到了重要
                  异常 WSS 还可以引起 SMC 的数量减少。高                      作用。
              WSS 可以引起 SMC 凋亡，导致其数量减少，继而引                            首先，外膜中也存在跨壁间隙 WSS，但由于相
              起中膜变薄，降低血管中膜的结构强度，促进AD的                           对“疏松”的外膜通透性高于“致密”的中膜，外膜FB
              发生 。                                              受到的间隙WSS会相对更低             ［39］ 。此外，大动脉外膜
                  ［39］
                  总之，异常WSS也可以直接导致SMC数量减少                        有自己的滋养血管，由于动脉管腔内的血压远高于
              和功能障碍，进而导致AD发生。                                   外膜滋养血管，产生了从动脉管腔向外膜滋养血管

              2.2.3 跨壁间隙WSS                                     流动的间隙血流        ［47-48］ 。这种间隙血流流动模式非常
                  在内膜完整的情况下，中膜 SMC 和外膜 FB 也                     复杂，外膜 FB 主要通过这种间隙血流感受 WSS 的
              会暴露在非常微弱的生理性跨壁间隙血流下，即透                            变化。
              过正常内膜和内弹力板窗孔流入中膜和外膜间隙                                  WSS会影响FB的活化、增殖和迁移              ［49］ 。生理状
              的微弱血流，这些微弱血流也会产生 WSS，靠近内                          态下，外膜的FB及由其活化形成的肌成纤维细胞都
              膜侧的间隙 WSS 较靠近外膜侧的大。过去由于这                          能促进血管损伤后的新生内膜形成，继而抑制 AD
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