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第43卷第11期
·1590 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年11月
WSS 会因此发生改变，产生壁面剪切力梯度（wall 可以通过上调一氧化氮合酶 3（nitric oxide synthase
shear stress gradient，WSSG），加速血流产生的 WSS 3，NOS3）和酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TEK）的表
逐渐增大，即正WSSG，反之则产生负WSSG，不同的 达来降低 EC 的通透性，维持血管内稳态 ［10］ 。而
WSSG对动脉壁组成成分的影响不同。 WSS高/低和扰动均可使EC的通透性增加 。
［11］
EC通过感知WSS和WSSG的变化，动态调节动 总之，异常WSS会导致EC结构和功能障碍，这
［12］
脉管壁的组成成分。当 WSS 和 WSSG 异常时，可导 与AD的发生密切相关 。
致动脉壁发生病理性改变，如EC功能障碍、内弹力 2.1.2 WSS与内弹力板
板断裂、平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）数量 内弹力板介于内膜和中膜之间，主要由网状弹
减少和表型转化、细胞外基质（extracellular matrix， 力纤维构成，是动脉壁的重要支撑结构，一旦损伤
ECM）降解等，导致动脉的顺应性、弹性下降和动脉 断裂便不能再修复，其不可逆性损伤是 AD 形成的
［13］
硬化，最终导致AD的发生。 病理学基础 。
异常 WSS 是内弹力板损伤的重要原因。高
2 WSS引起AD的机制
WSS 促进 EC 产生尿激酶，而尿激酶可产生纤溶蛋
异常 WSS 引起动脉壁病理性改变，进而促进 白进而激活基质金属蛋白酶（matrix metalloprotein⁃
AD的发生，以下对相关机制进行详细阐述。 ases，MMP）家族成员，MMP 可降解弹力纤维和胶原
2.1 WSS与动脉内膜 纤维，继而导致内弹力板损伤、断裂 ［10］ 。异常 WSS
动脉内膜的组成包括 EC、SMC、ECM 和成纤维 可以刺激EC和SMC分泌MMP⁃2、MMP⁃9、血小板反
细胞（fibroblast，FB），以 EC 为主。异常 WSS 引起的 应蛋白解整合素金属肽酶1（a disintegrin and metallo⁃
［3］
内膜撕裂是 AD 形成的关键 。以下将详细介绍 proteinase with thrombospondin motif 1，ADAMTS1）和
［14］
WSS引起内膜病理改变的机制（图1）。 ADAMTS6，进而导致内弹力板损伤 。
2.1.1 WSS与EC 2.1.3 WSSG与EC
EC 可以通过其力学感受器将 WSS 转导为可以 WSSG和WSS类似，也可以调控EC的功能。正
影响基因表达和细胞功能（如形态异常、排列紊乱、 WSSG 增强 WSS 对 EC 基因表达的调控作用，而负
增殖、凋亡及通透性升高）的细胞内信号 。 WSSG则削弱WSS的影响 ［15］ 。WSSG与WSS协同调
［4］
WSS影响EC的形态及排列。生理状态下，WSS 节EC的结构和功能。
通过激活血管内皮生长因子（vascular endothelial 正 WSSG 促进 EC 的增殖、凋亡、ECM 的降解及
growth factor，VEGF）受体等多种信号通路重组 EC 内弹力板损伤。正 WSSG 不但下调阻滞 EC 的细胞
内的肌动蛋白骨架，使其沿血流方向呈梭形排列， 周期蛋白，还可以上调与增殖相关的基因，如细胞
这种特殊的形态和排列提高了内膜应对血流“冲 骨架关联蛋白 2（cytoskeleton associated protein 2，
击”的能力 ［5-6］ 。而当WSS降低或消失后，EC形态呈 CKAP2）、染色体结构维持蛋白 2（structural mainte⁃
现椭圆形或多边形，且细胞排列紊乱，使内膜变得 nance of chromosomes 2，SMC2）、DNA 拓扑异构酶Ⅱ
“脆弱” 。 α（topoisomeraseⅡA，TOP2A）和着丝粒蛋白 F（cen⁃
［6］
WSS影响EC的增殖与凋亡。生理状态下，WSS tromere protein F，CENPF），进而促进 EC 增殖 ［16-17］ 。
不但可以激活 G1/S 特异性细胞周期蛋白 C 和 E，从 正 WSSG 下调抑制细胞凋亡的基因，如单核细胞趋
而使EC停滞在G0期；还可以下调相关的EC生长因 化蛋白 1（monocyte chemotactic protein 1，MCP1）、集
子，如骨形态发生蛋白 4（bone morphogenetic protein 落刺激因子2（colony stimulating factor 2，CSF2）、BMP4
4，BMP4）、转化生长因子（transforming growth factor， 和凝血酶敏感蛋白 1（thrombospondins 1，THBS1），
TGF）⁃ β2、肝 癌 衍 生 生 长 因 子（hepatoma ⁃ derived 进而促进 EC 凋亡 ［18］ 。正 WSSG 还可以下调MMP⁃9
growth factor，HDGF）和 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 6 的抑制因子转运蛋白（transgelin，TAGLN）来 促 进
（fibroblast growth factor 6，FGF6），从而抑制 EC 增 ECM 的降解 ［19］ 。此外，正 WSSG 可以引起内弹力板
殖 。高/低和扰动 WSS 均会促进 EC 细胞周期加 损伤，导致动脉管壁的破坏性重塑，继而引起AD的
［7］
［8］
［20］
速，从而促进 EC 增殖 。另外，正常 WSS 还可以抑 发生 。
［9］
制EC凋亡，而异常WSS则促进EC凋亡 。 负 WSSG 可以激活转录因子细胞核因子κB
WSS还会影响EC的通透性。生理状态下，WSS （nuclear factor kappa B，NF⁃κB）和早期生长反应因
