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第43卷第11期 王盛锦，王 峰，孙 锋. 循环肿瘤DNA检测在胃肠间质瘤诊疗中的价值［J］.
2023年11月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（11）：1596-1604 ·1597 ·
细胞和白细胞表面 ［9-10］ 。cfDNA是指能在血浆中被识 测，但这些方法均存在局限性。获取标本的过程往
［7］
［11］
别出来的细胞外DNA片段 。1948年Mandel等 通 往是有创操作导致不能反复取样，其次用于诊断的
过高氯酸沉淀的方法在健康人血液中发现了cfDNA， 肿瘤组织标本有限，存在一定的假阴性率。获取标
受限于当时的科学水平，人们对于遗传物质DNA的 本过程中还可能因人为操作不当造成肿瘤转移，具
认识不足，这个发现没有引起过多的关注。1977年 有一定风险性。且通过上述方法只能获得疾病的
Leon等 ［12］ 在癌症患者中发现了游离DNA，但是无法 静态分子特征，对于同一病变部位内部以及不同病
确定它们来源于正常人体组织细胞还是肿瘤细 变部位之间存在的分子异质性，缺少一系列标本进
胞。直到 1989 年有研究通过比较 DNA 链的热力 行对比分析 ［26］ 。ctDNA 检测标本从血液中获取，创
学稳定性后发现癌症患者外周血中有一部分cfDNA 伤小，可在疾病治疗过程中反复多次获取，理论上
拥有肿瘤细胞DNA才具备的双链不稳定性，证实了 可以实现疾病的动态监测。Demetri 等 ［27］ 分析了伊
［13］
这部分cfDNA来源于肿瘤细胞 。1994年Sorenson 马替尼和舒尼替尼治疗失败后晚期 GIST 患者的血
等 ［14］ 利用 PCR 技术在胰腺癌患者血浆 DNA 中检测 浆和组织 DNA 后发现，两种方法检测到的原发性
到的K⁃RAS2基因点突变与肿瘤组织基因检测结果 KIT 基因外显子 11 突变的一致性为 79%，外显子 9
一致，证实了血浆中突变的 DNA 片段源自肿瘤细 突变的一致性为 100%，外显子 9 和 11 突变的总体
胞，术语 ctDNA 就此诞生。cfDNA 包括 ctDNA 以及 一致性为 84%。这是首次报道在 GIST 患者外周血
其他正常细胞释放的DNA片段，ctDNA则特指肿瘤 中发现含 KIT 突变的 ctDNA ［25］ 。Maier 等 ［28］ 评估了
［9，15-16］
来源的 DNA 。ctDNA 包括肿瘤细胞进入外周 38 例 KIT / PDGFRA 突变 GIST 患者的 291 份血浆样
血中被免疫细胞吞噬发生裂解、释放出的DNA以及 本后得出结论：在这38例肿瘤组织检测证实存在基
肿瘤细胞发生凋亡和坏死后释放到胞外的 DNA 片 因突变的患者中，15例患者血浆样本可检测到突变
段 ［17］ 。ctDNA 既有一般体细胞所拥有的遗传信息， 的 cfDNA。患者的 cfDNA 数量与病程相关，与完全
也包含肿瘤细胞特有的体细胞突变信息，且癌症患者 缓解的患者相比，疾病活动期患者cfDNA 数量显著
［18］
血浆中的ctDNA浓度比正常人高 。由于肿瘤异质 增加。Kang 等 ［29］ 分析了 25 例 GIST 患者样本，其中
性和活检相关并发症而导致克隆性缺失等技术和 包含 18 例存在 KIT 基因外显子 11 突变以及 7 例野
临床问题，通常无法收集足够的活检组织 ［19-20］ 。常 生型 GIST，研究发现在这 18 例 KIT 基因 11 号外显
规组织活检是侵入式检查，ctDNA 检测与之相比属 子突变的患者中，有 13 例患者通过 ctDNA 检测到
于非侵入式或“微创”操作；且提供了肿瘤异质性 了相同突变（检测一致率为 72%）。在 7 例野生型
（空间和时间）的信息，采集简单便捷可以反复获 GIST 患者的血浆样本中未检测到突变。关于ctDNA
取，患者依从性高，尤其适用于临床工作中传统检测 检测的可靠性，一项纳入了 32 例进展期 GIST 患者
［7］
方法不易获取组织标本的GIST患者 。其次ctDNA 的研究证实 ctDNA 检测与肿瘤组织 DNA 检测一致
会随着肿瘤的进展发生相应变化，可以对ctDNA进行 率高达 71.9%，尤其是当 GIST 长径>10 cm、Ki⁃67 指
定性、定量分析和追踪，监测和了解病情的动态变化 数>5%时，ctDNA 检测与组织活检的结果高度一
过程 ［21］ 。ctDNA检测的灵敏度和特异度在很大程度 致，并且 ctDNA 阳性率也更高 ［23］ 。此外也有病例
上接近病理学诊断 ［22］ ，晚期GIST患者血液ctDNA检 报道了在野生型 GIST 患者中发现含突变 TP53 的
测与组织DNA检测结果具有较高的一致性 。随着 ctDNA ［30］ ，使 ctDNA 用于野生型 GIST 的诊断成为
［23］
基因测序技术的发展进步，ctDNA突变检测阳性率增 可能，尤其是为基因检测假阴性和野生型 GIST 的
加 。研究 ctDNA 检测可能会促进早期发现肿瘤， 鉴别诊断提供了一种新思路 ［31］ 。
［24］
提供肿瘤发展动态图像 ［25］ 。一系列研究表明ctDNA
2 ctDNA检测用于识别继发突变
可作为一种潜在的肿瘤生物标志物，在GIST诊疗中
发挥重要作用。本文对 ctDNA 检测在 GIST 诊疗中 75%~80%GIST患者中可检测出KIT基因突变，
的价值做一综述，旨在为GIST的诊疗及疗效评估等 10%~15%的患者可检测出PDGFRA基因突变，缺乏
提供新的检测方法。 KIT 或 PDGFRA 基因突变的 GIST 占 5%~10%，被称
［32］ ［33］
为野生型 GIST 。Sharma 等 的研究发现不同部
1 ctDNA检测用于诊断GIST
位的GIST突变类型各不相同，不同突变类型对酪氨
目前，GIST 的诊断依靠病理学检查和基因检 酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）反应不
